PGK是一種具有典型的雙域鉸鏈彎曲酶的單體糖酵解酶, 存在于在整個進化過程中具有高度序列保守性的所有生物體中。PGK由兩個大小相同的α-螺旋結構域組成。N-段結構域與 3-PG 或 1,3-bpg 結合,C-端結構域與 MgADP 或 MgATP 結合,3-磷酸甘油酸和 mg復合體核苷酸通過結合 N 端結構域與 C 端結構域,增加了分子整體的結構穩定性。N-端結構域或 C端結構域的突變可引起臨床疾病的發生。PGK 有兩種同工型 PGK1 和 PGK2,其表達分布不同,由第 6 常染色體基因編碼的 PGK2 僅在精子發生過程中表達,而由 X 連鎖基因編碼的 PGK1 在所有細胞中普遍 表達,這為PGK1 成為腫瘤治療標靶提供了可能性。
PGK1作為代謝酶參與糖酵解為腫瘤細胞的生長和增殖提 高能量和物質。腫瘤微環境可抑制腫瘤免疫,促進腫瘤發生。PGK1 參與腫瘤微環境的炎癥形成,腫瘤免疫浸潤一直是判斷腫瘤預后的主要指標。在乳腺癌細胞中,PGK1 與 CD8+ T 細胞和活化的 NK 細胞等腫瘤浸潤免疫細胞呈正相關,PGK1 有助于支持癌癥與其微循環之間的作用,可能在乳腺癌中形成腫瘤微環境的炎 癥表型。Wang J 等人在前列腺癌中發現,PGK1 在誘導成纖維細胞向腫瘤微環境中的 CAF 表型 方面發揮了中心作用。在小鼠肺癌細胞中過表達 PGK1,促進 T 淋巴細胞分泌 IFN-γ 的同時,還能夠抑 制 IL-10 的產生,IL-10 的過量產生導致腫瘤介導的免疫抑制,PGK1 過表達會導致 IL-10 的表達下降, 增強抗腫瘤細胞免疫應答,抑制腫瘤生長。
近年來,人們對于腫瘤代謝重編程與表觀遺產學修飾的交叉認識和研究都取得了重大進展。如前所 述,PGK1 不僅是一種代謝酶,參與腫瘤細胞的能量獲?。贿€可以顯示其非代謝功能在細胞間隔中的作 用,例如蛋白激酶功能、與轉錄因子相互作用、影響細胞生長中的信號通路、通過自身的翻譯后修飾影 響腫瘤的發生發展。所以,PGK1 是腫瘤治療的一個重要潛在靶點,這一點可用于 PGK1 腫瘤治療、相關藥物開發和研究提供指導。此外,PGK1 的異常表達不僅可以在腫瘤組織中檢測到,還可以從患者外 周血及唾液中檢測到,使 PGK1 可能成為發現腫瘤及預測預后的新的標志物。
目前對激酶的研究狀況表明,人們對激酶有很強的了解,具有廣泛的結構覆蓋面,也有大量的化學探針可用于研究激酶。這些努力,以闡明激酶結構,探針和目標特性,以及許多其他方面的藥物發現,已在很大程度上促進了結構基因組學聯盟,為了繼續擴大激酶藥物的發現,有必要進一步發展和完善有效的化合物篩選和激酶譜靶點篩選。
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圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示
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