腦缺血是一種因腦灌注不足導致腦組織缺氧和營養(yǎng)缺乏的病理狀態(tài)，常由顱內(nèi)動脈粥樣硬化、高血壓性動脈硬化等引發(fā)，可導致從突發(fā)性局灶神經(jīng)功能缺損到進行性認知障礙等一系列問題，同時伴隨胃腸道出血、 腸菌失調(diào)和便秘等并發(fā)癥，其中腸道菌群失調(diào)并非單純病理產(chǎn)物，更可通過腸-腦軸雙向調(diào)控加劇疾病進展并導致預后不良，該軸通過免疫、神經(jīng)和代謝途徑促進腦與腸道之間的復雜信號傳遞。盡管糞菌移植、益生菌干預等菌群調(diào)節(jié)策略顯示出一定的治療潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍受限于糞菌移植的標準化操作難題及益生菌株特異性不足等因素。因此，篩選具有明確神經(jīng)保護或抗炎特性的靶向益生菌株，有望突破現(xiàn)有瓶頸，為腦缺血提供更精準的微生物組干預方案。
2025年8月，華中科技大學附屬同濟醫(yī)院研究團隊在菌群研究頂刊Cell Host & Microbe在線發(fā)表了題為“Lactobacillus acidophilus promotes cognitive function recovery via regulating microglial peroxisomal function in cerebral ischemia”的研究文章，通過臨床樣本分析、動物模型構(gòu)建，結(jié)合代謝組學、轉(zhuǎn)錄組學、微生物組學等多組學技術(shù)實驗，揭示了L. acidophilus（嗜酸乳桿菌）通過增強腸道亞油酸（LinA）吸收，驅(qū)動小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體增殖，進而通過ROS清除和組蛋白乙酰化促進抗炎表型轉(zhuǎn)換，最終改善腦缺血后認知功能，提出“菌群-代謝物-小膠質(zhì)細胞”軸作為腦缺血治療新靶點。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學＋16S檢測服務）
【研究思路】
圖1. 技術(shù)路線圖
【研究結(jié)果】
1. 嗜酸乳桿菌與腦缺血患者認知下降有關(guān)并可改善腦缺血小鼠的認知表現(xiàn)
通過對腦缺血患者的糞便宏基因組測序等分析，研究者發(fā)現(xiàn)認知正常組（CR）和認知受損組（CI）在物種水平的β多樣性上存在明顯分離模式，CR組中富集的類群中，只有乳桿菌屬的減少與認知下降相關(guān)，且RT-PCR證實CI患者中嗜酸乳桿菌等水平顯著降低。
在MCAO（大腦中動脈閉塞，模擬急性腦缺血）小鼠模型中，與其他微生物相比，嗜酸乳桿菌預處理顯示出更優(yōu)的神經(jīng)保護作用，包括減少梗死面積、改善神經(jīng)功能評分、運動功能和認知能力等；糞菌移植實驗表明嗜酸乳桿菌的神經(jīng)保護作用可傳遞，且其保護作用依賴于自身的存在；同時，在MCAO前30天進行預處理比缺血后治療效果更好，且在BCAS（雙側(cè)頸動脈狹窄，模擬慢性腦灌注不足）模型中，30天的嗜酸乳桿菌預處理也能顯著改善小鼠的運動功能和認知能力。
圖2. 嗜酸乳桿菌補充劑可改善腦缺血小鼠模型的認知能力
2. 嗜酸乳桿菌對腦缺血小鼠神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎癥和腸道菌群的影響
嗜酸乳桿菌處理可提高MCAO小鼠的存活率，緩解體重減輕，減少神經(jīng)元凋亡和髓鞘損失，恢復突觸和緊密連接蛋白的表達，減輕血腦屏障功能障礙；同時能減少促炎小膠質(zhì)細胞密度，增加抗炎小膠質(zhì)細胞密度，調(diào)節(jié)腦內(nèi)細胞因子譜，改善小鼠的行為表現(xiàn)；此外，還能改變腸道菌群組成，恢復腸道功能。
圖3. 嗜酸乳桿菌可防止神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎癥和腦缺血損傷后腸道菌群改變
3. 嗜酸乳桿菌增強腦缺血后亞油酸的吸收和代謝
代謝組學結(jié)果分析顯示，嗜酸乳桿菌處理后，小鼠腸道內(nèi)容物、血漿和梗死周圍腦組織中的多不飽和脂肪酸（PUFAs）水平發(fā)生變化，其中亞油酸（LinA）在血漿和腦周圍組織中的水平顯著高于α- 亞麻酸（ALA）；飲食中去除LinA會顯著消除嗜酸乳桿菌處理的保護作用，而靜脈補充LinA可重現(xiàn)嗜酸乳桿菌的保護作用，且嗜酸乳桿菌能促進外源性LinA進入全身循環(huán)。
圖4. 嗜酸乳桿菌處理增強腦缺血后LinA的吸收和代謝
4. 嗜酸乳桿菌通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能發(fā)揮作用
RNA測序和GSEA分析發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌處理影響與過氧化物酶體代謝相關(guān)的通路，電鏡結(jié)果顯示嗜酸乳桿菌處理的MCAO小鼠梗死周圍細胞中過氧化物酶體數(shù)量顯著增加，且小膠質(zhì)細胞中過氧化物酶體數(shù)量增加最明顯；小膠質(zhì)細胞耗竭或抑制小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能會消除嗜酸乳桿菌的神經(jīng)保護作用，這表明小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能是L. acidophilus發(fā)揮作用的關(guān)鍵。
圖5. 嗜酸乳桿菌介導的LinA吸收增加增強小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能減輕缺血性腦損傷
5. 增強小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能通過ROS清除和表觀遺傳調(diào)控減輕炎癥
構(gòu)建過氧化物酶體功能障礙細胞系發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用，過氧化物酶體主要參與多種生理過程，其中過氧化物酶體ROS代謝對小膠質(zhì)細胞向促炎表型極化至關(guān)重要，嗜酸乳桿菌處理可逆轉(zhuǎn)MCAO后的ROS升高，ROS抑制劑可減輕相關(guān)炎癥反應。
圖6. 過氧化物酶體功能通過ROS清除減弱小膠質(zhì)細胞促炎表型轉(zhuǎn)換
進一步探究嗜酸乳桿菌處理中小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體對表型轉(zhuǎn)換的影響，單核RNA測序分析表明，嗜酸乳桿菌處理誘導小膠質(zhì)細胞中的乙酰化反應，尤其組蛋白乙酰化。過氧化物酶體β-氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A（acetyl-CoA）是蛋白質(zhì)及組蛋白乙酰化修飾的乙酰基供體，過氧化物酶體功能障礙減少組蛋白（如H3K9ac、H3K18ac、H3K27ac）乙酰化，降低抗炎基因啟動子染色質(zhì)可及性。
圖7. 增強的小膠質(zhì)細胞過氧化物酶體功能通過脂肪酸β-氧化表觀遺傳學調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞向抗炎表型的轉(zhuǎn)變
6. 嗜酸乳桿菌處理改善腦缺血患者的認知表現(xiàn)
臨床試驗顯示，嗜酸乳桿菌組患者在認知功能（MoCA和MMSE評分）上的改善優(yōu)于安慰劑組；腦灌注成像顯示嗜酸乳桿菌組患者頂葉灌注評分改善更顯著，且腦部有典型的旁路血管出現(xiàn)，腦血流量增加更明顯；同時，嗜酸乳桿菌處理改變了患者的腸道菌群組成和代謝物譜，增加了腸道中嗜酸乳桿菌的豐度及多不飽和脂肪酸水平。
圖8. 嗜酸乳桿菌治療改善腦缺血患者的認知功能障礙
【研究結(jié)論】
本研究通過臨床分析、動物模型構(gòu)建、細胞實驗等多方面研究，發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌的缺乏與腦缺血患者的認知下降相關(guān)。在腦缺血小鼠模型中，嗜酸乳桿菌通過增強亞油酸的吸收，促進小膠質(zhì)細胞中過氧化物酶體的增殖，進而通過清除活性氧和脂肪酸β-氧化介導的表觀遺傳變化，驅(qū)動小膠質(zhì)細胞向抗炎狀態(tài)重編程，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，改善神經(jīng)功能和認知能力。隨后臨床試驗表明，嗜酸乳桿菌可改善腦缺血患者的認知功能和腦血流。本文揭示了嗜酸乳桿菌通過驅(qū)動小膠質(zhì)細胞重編程發(fā)揮作用的治療軸，為靶向微生物組的神經(jīng)治療提供了依據(jù)。
【參考文獻】
Lactobacillus acidophilus promotes cognitive function recovery via regulating microglial peroxisomal function in cerebral ischemia. Cell Host & Microbe. 2025
【繪譜幫你測】
本研究通過代謝組學和微生物組學技術(shù)（麥特繪譜提供Q300和16S檢測服務）鎖定亞油酸和嗜酸乳桿菌這兩個關(guān)鍵靶點，為腦缺血的微生物群-代謝物-腦軸機制提供了直接的證據(jù)。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學領域高端代謝組學技術(shù)平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學等多組學技術(shù)服務，已成為全球多組學研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。