#藥效VS毒性
CD40是一種免疫共刺激分子，是激活抗原呈遞細胞（APC）和其他先天免疫細胞的關鍵。它在抗腫瘤免疫中發揮重要作用。目前針對CD40的藥物研發可以分為激活（激動劑）或抑制（拮抗劑）CD40激動劑抗體在腫瘤領域。CD40激動劑能通過兩種不同的機制來觸發抗腫瘤作用：1）是通過作用于先天性免疫反應過程中的DC細胞等，繼而激活后續免疫反應，殺傷腫瘤；2）是直接通過ADCC作用，對部分高表達CD40抗原的腫瘤細胞發揮直接殺傷作用。因為作用機制較為明確，CD40成為抗體藥物研發的熱點方向，盡管已經進入臨床研究20多年，CD40靶點的前途卻不明朗，進展最快的只處于Ⅱ期臨床。究其原因，是因為免疫激動劑需要“踩油門”來增強免疫系統作用。若油門踩得太猛，易出現誤傷，但踩得太輕則有可能發揮不出效果。免疫激動劑與受體結合后，還需要考慮二者的結合力、是否完全阻斷天然配體與受體結合、受體占有率等多種因素。
CD40激動劑的研發就像一個蹺蹺板，左邊是藥效，右邊是毒性，如何維持蹺蹺板的平衡是科學家一直在探索的問題。科學家在不同的治療方式不同的適應癥方面做了諸多努力。
圖1：CD40/CD40L信號傳導對免疫細胞和癌細胞的影響
★ ADC-1013
ADC-1013（也稱為mitazalimab）是強生和Alligator合作開發的全人源IgG1激動性CD40抗體.論上，ADC-1013對CD40的激活能使DC細胞有效刺激免疫反應的武器T細胞，允許免疫系統選擇性攻擊癌癥。ADC-1013旨在改善與CD40的結合，從而能夠以較低劑量進行瘤內給藥，以減少繼發于CD40激動的不良事件，但是效果并不理想。在2019年ASCO年會上，Alligator公布了ADC-1013臨床一期研究的部分數據，在納入研究的95例實體瘤患者中，僅在一例腎細胞癌患者中觀察到了部分緩解。2019年7月，強生退還了ADC-1013的權益。
★ YH008
YH008為全球第一個PD-1/CD40雙抗，與人PD-1和CD40有高度親和力，Fc則引入LALA突變去除了Fceffector效應。YH008的分子設計效果為PD-1依賴性的CD40激活，從而改善了安全性并提高了療效。
圖2：百奧賽圖公布雙抗藥物YH008數據
2022年AACR會議上，百奧賽圖公布了YH008的臨床前數據，體內研究表明YH008的設計達到了PD-1靶點和CD40靶點的協同治療效應。
CD40單藥抗體的臨床活性并不算高，CD40單藥可能很難殺出重圍。目前的臨床證據主要指向服藥后CD4+/CD8+T細胞的PD-1陽性率增加。因此，探索聯合治療也許會成為一條可行的路。
★Sotigalimab聯合Opdivo
2020年12月，Apexigen先是終止了Sotigalimab聯合O藥治療NSCLC和黑色素瘤的臨床試驗。2021年5月，Apexigen在2021ASCO上公布了Sotigalimab聯合O藥及化療用于治療轉移性胰腺癌的Ⅱ期臨床數據，試驗同樣以失敗告終。數據顯示，在O藥聯合化療的實驗組中，患者一年總生存率為57.7%，中位總生存期為16.7個月，客觀緩解率為50%；而Sotigalimab聯合O藥及化療的實驗組中，患者一年總生存率為41.3%，中位總生存期為11.4個月，客觀緩解率只有33%。Sotigalimab聯合PD-1抑制劑與化療的效果不及PD-1抑制劑聯合化療的效果，添加PD-1抑制劑（O藥）反而降低了生存獲益。
圖3：sotigalimab相關數據
★ SEA-CD40聯合Keytruda及化療
2022年，Seagen在ASCOGI上公布了利用其專有的糖工程化抗體（SEA）技術開發的第一個靶向CD40的新型非巖藻糖基化單克隆受體激動劑抗體SEA-CD40聯合化療及Keytruda治療轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的Ⅰ期臨床試驗數據，SEA-CD40可靶向激活CD40信號通路，增強免疫系統的抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗數據顯示對61例未經治療的轉移性PDAC患者，總體（n=61）cORR為44%，mPFS為7.2個月（95%CI:5.6-9.0）、mOS為15.0個月（95%CI:7.8-19.9），結果令人鼓舞。但是由于缺乏對照，不能排斥令人欣喜的實驗結果是否主要歸功于Keytruda及化療。
圖4：SEA-CD40作用機制
★ YH003聯合Toripalimab
★ ABBV-927單藥或聯合抗PD-1和抗OX40抗體
艾伯維的ABBV-927是一種抗CD40/Mesothelin的雙特異性抗體，正在開展Ⅱ期試驗，用于治療晚期實體腫瘤，包括非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素癌和胰腺癌，作為單藥治療或聯合其他免疫療法(抗PD-1和抗OX40抗體)。
同樣由艾伯維開發的靶向CD40/Mesothelin的雙抗ABBV-428，設計用于腫瘤微環境依賴的CD40激活，具有有限的全身毒性。ABBV-428的受體占有率達到90%以上（0.8mpk），R2PD為3.6mpk，安全性十分優異，但有效性方面不盡人意，目前該藥已停止開發。★ GEN1042單藥或聯合Keytruda
Genmab與BioNTech共同開發的DuoBody-CD40x4-1BB（GEN1042）是靶向CD40和4-1BB的潛在First-in-Class雙抗，涉及非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胰腺導管腺癌。一項針對DuoBody-PD-L1x4-1BB的1/2期臨床試驗正在進行中，旨在評估該藥用于多種實體瘤患者的安全性與療效，DLT為肝毒性，觀察到相關藥效學指標，展示出初步抗腫瘤活性。此外，包括與Keytruda的聯合治療方案也在進行中。其他的研發項目正在進行中，如禮進生物自主開發的靶向B7H3/CD40雙特異性抗體LVGN5596，用于腫瘤免疫治療，現處于一期臨床試驗階段。此外，禮進生物更是部署了PD-1+4-1BB+CD40+VEGF+環磷酰胺五連療法。 小結在與PD-(L)1聯用過程中，有一些效果是挺不錯的，有些效果卻差強人意，受限很大一部分的原因在于CD40激動劑的治療窗口太窄；另一個可能的原因是PD-1是誘導型表達，當血液中的T細胞被激活，PD-1抗體在血液中暴露量過多，減少了腫瘤中的暴露量。使其療效大打折扣。需要更多的臨床前研究來進一步確定這些藥物組合的作用機制，并改進藥物和方案的劑量和順序。相信不久的將來會產生更多令人鼓舞的臨床數據，提高治療效果，并拓寬更多癌癥患者的治療選擇。
ACROBiosystems從靶點蛋白開始，致力于更好的生物醫藥，已針對激動型抗體多種熱門靶點開發了優化了一系列高純度、不同種屬、不同標簽、天然聚體結構經MALS驗證、高生物活性經ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等驗證的產品，適用于免疫、抗體篩選、細胞活性檢測等實驗。
CD40Ligand（activetrimer）產品列表
驗證數據
★CD40 Ligand三聚體結構經MALS驗證
Thepurity of Human CD40 Ligand, Fc Tag (active trimer) (MALS verified)(Cat. No. CDL-H5269)is more than 90% in HP-SEC, and the molecular weight of this proteinis around 160-180 kDa verified by SEC-MALS.
★高生物活性經ELISA/SPR/BLI/Cell based assay驗證
>>>ELISA
Immobilized Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228) at 1 μg/mL (100 μL/well)can bind Human CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5267) with a linearrange of 0.2-8 ng/mL (QC tested).
>>>BLI
Loaded Human CD40, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, canbind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) with anaffinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBioOctet Red96e) (Routinely tested).
>>>Cell based assay
HumanCD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) stimulates secretionof IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 18.76-19.45ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL?4(Routinely tested).
Neutralization assay shows that the cytokine secretion effect of Human CD40 Ligand,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) was inhibited by increasingconcentration of anti-CD40L mAb. The concentration of CD40L used is100 ng/mL. The EC50 is 0.215 μg/mL (Routinely tested).
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