摘要
糖類反應元件結合蛋白（ChREBP）是糖脂代謝的核心轉錄因子，在應激狀態下參與脂肪細胞功能重塑，但ChREBP 下游分子如何協同產熱與糖脂代謝尚不明確。本研究發現，慢性冷暴露或營養應激可通過 ChREBP 顯著上調棕色 / 米色脂肪中硫酯酶超家族成員 1（Them1），Them1 以核 - 質雙重定位實現產熱、糖酵解與脂合成的協同調控。研究借助 EchoMRI 無創體成分定量技術，證實 Them1 缺失可抵抗高脂誘導肥胖，為肥胖及 2 型糖尿病提供全新干預靶點。
圖1：論文封面概要
方法
構建野生型、Them1?/?、CReP???及 DKO（Them1?/?/CReP???）小鼠模型，分為常溫、慢性冷暴露、高脂飲食組。采用EchoMRI 3-in-1檢測脂肪量與瘦體重；間接測熱法評估能量消耗；葡萄糖 / 胰島素耐受試驗評價糖代謝；轉錄組與免疫印跡分析 ChREBP-Them1 通路；細胞實驗驗證核內調控機制。
體成分分析儀應用情況
本研究構建野生型、Them1?/?、ChREBP 肝臟特異性敲除（ChREP???）及雙敲除（DKO）小鼠模型，設置常溫、慢性冷暴露與高脂飲食干預。采用EchoMRI 3-in-1 體成分分析儀對清醒小鼠無創、快速、精準測定脂肪量與瘦體重，排除麻醉應激干擾，動態追蹤體成分變化；結合間接測熱法評估能量消耗，通過葡萄糖與胰島素耐受試驗評價糖代謝功能，并利用轉錄組、免疫印跡及細胞分子實驗解析 ChREBP Them1 通路調控機制。
體成分研究結果
體成分結果顯示，高脂飲食條件下，Them1?/?及 DKO 小鼠體重、體脂比例顯著低于對照組，瘦體重比例保持穩定；在 30℃熱中性環境中，各組體成分差異明顯減弱，提示該代謝表型依賴棕色 / 米色脂肪產熱活性。EchoMRI 精準量化直接證實，Them1 缺失可有效抵抗飲食誘導的肥胖，改善體成分穩態。
圖 2（原文 Fig.3B）：Them1 敲除顯著降低高脂飲食小鼠體脂占比，改善體成分
研究結果
慢性冷應激與整合應激反應（ISR）通過 ChREBP 顯著上調棕色 / 米色脂肪 Them1 表達；Them1 入核結合 ChREBP，抑制糖酵解與脂合成關鍵基因；敲除 Them1 可解除抑制，增強 UCP1 表達、提升能量消耗與葡萄糖清除率。該通路獨立于 HPA 軸，以非轉錄方式精準協調產熱與底物代謝。
圖 3（原文 Fig.6C）：Them1 可抑制 ChREBP 介導的糖酵解與脂合成基因表達
結論
ChREBP-Them1 軸是協調棕色 / 米色脂肪產熱、糖酵解與脂合成的關鍵分子開關，通過胞質與核內雙重功能維持機體能量穩態。EchoMRI 無創精準量化為體成分重塑提供關鍵數據支撐，明確 Them1 缺失可減少脂肪沉積、改善代謝表型。靶向抑制 Them1 有望激活棕色脂肪、增強能量消耗，為肥胖與 2 型糖尿病防治提供全新策略。
圖 4（原文 Fig.8）：慢性應激下 ChREBP-Them1 調控產熱與糖脂代謝的完整分子機制示意圖
文獻解決的核心問題
1. 發現ChREBP-Them1新調控軸，填補慢性應激下脂肪產熱與糖脂代謝協同機制的空白。
2. 闡明 Them1核-質雙重功能，揭示其同時調控糖酵解、脂合成與脂肪酸氧化的全新機制。
3. 證實 Them1 缺失可增強產熱、提升能量消耗、抵抗肥胖，為代謝疾病提供新靶點。
4. 明確該調控通路不依賴 HPA 軸，完善脂肪細胞自主調控能量穩態的理論體系。
5. 驗證 EchoMRI 在產熱相關體成分研究中的核心價值，為代謝表型評估提供標準化方法。
原文出處DOI：10.1126/scisignal.adk7971