摘要

血栓烷 A?（TxA?）作為重要脂質信號分子，通過其受體 TP 參與心血管、炎癥及代謝調控，但TP 在腎上腺皮質功能與機體能量穩態中的作用與分子機制尚不明確。本研究借助基因編輯小鼠模型、分子生物學檢測與 EchoMRI 無創體成分分析，系統闡明 TxA?/TP 信號通過 p38/14-3-3γ/StAR 軸調控腎上腺皮質酮從頭合成，進而維持體成分穩態的新機制，為高皮質醇相關代謝疾病提供全新干預靶點。

本研究首先證實 TP 在小鼠腎上腺皮質特異性高表達，為探究其生理功能，構建全身 TP 敲除（TPKO）、腎上腺皮質特異性 TP 敲除（ATPKO）及腎上腺皮質特異性 MKK6EE 過表達小鼠，分別給予普通飲食與高脂飲食干預。研究采用 EchoMRI 體成分分析儀對清醒小鼠進行無創、快速、精準的全身脂肪量與瘦體重定量檢測，有效避免麻醉應激對代謝表型的干擾，為體成分重塑提供客觀量化依據。同時結合 ELISA、Western blot、免疫熒光、免疫共沉淀及原代腎上腺皮質細胞功能實驗，系統解析 TP 調控皮質酮合成的分子通路。

圖1：論文封面概要

方法

構建全身 TP 敲除（TPKO）、腎上腺皮質特異性 TP 敲除（ATPKO）及腎上腺皮質特異性 MKK6EE 過表達小鼠，分為普通飲食與高脂飲食組。采用EchoMRI檢測脂肪量與瘦體重；ELISA 測定皮質酮、ACTH 水平；Western blot、免疫熒光與免疫共沉淀分析 p38/14-3-3γ/StAR 通路；原代腎上腺皮質細胞驗證分子機制。

體成分分析儀應用情況

EchoMRI 體成分分析儀為本研究提供核心量化支撐。在清醒無創狀態下快速、精準測定小鼠全身脂肪量與瘦體重，避免麻醉應激干擾，客觀反映 TP 缺失與 p38 激活對體成分的重塑作用，直接關聯體脂蓄積、瘦體重變化與皮質酮過量分泌，是驗證腎上腺功能調控全身代謝的關鍵技術手段。

體成分研究結果

體成分檢測結果顯示，普通飲食下 TPKO 小鼠體重無明顯改變，但脂肪量顯著升高、瘦體重明顯降低，各部位白色脂肪墊重量增加；高脂飲食可進一步加劇 TP 缺失介導的體脂異常蓄積。腎上腺皮質特異性 TP 敲除小鼠可完全重現全身 TP 敲除的體成分異常表型，證明 TP 對體成分的調控依賴腎上腺皮質的局部作用。而腎上腺皮質特異性激活 p38 信號，可顯著逆轉 TP 缺失引發的體脂上升與瘦體重下降，提示 p38 為 TP 下游關鍵效應分子。

圖 2（原文 Fig.2B）：直觀顯示 TP 敲除小鼠脂肪量顯著升高、瘦體重降低，體成分明顯異常

研究結果

TP 缺失顯著升高血漿皮質酮水平，不影響腎上腺重量與 ACTH 水平；通過抑制 p38 磷酸化，減少 14-3-3γ S71 位點磷酸化，增強 StAR 磷酸化與活性，促進皮質酮合成。TP 過表達則作用相反；腎上腺皮質特異性激活 p38 可抑制 StAR 活化、降低皮質酮生成，并減少脂肪沉積。

圖 3（原文 Fig.5I）：清晰證實腎上腺皮質特異性 TP 敲除顯著降低 p38 磷酸化、升高 StAR 磷酸化

結論

綜上，本研究揭示 TxA?/TP 信號通過p38/14-3-3γ/StAR通路，以非 HPA 軸依賴方式負向調控腎上腺皮質酮合成，維持機體脂肪與瘦體重的平衡。TP 缺失會解除該抑制效應，引發高皮質醇血癥、體脂異常增加及瘦體重降低，最終導致代謝紊亂。EchoMRI 無創精準量化為體成分重塑提供關鍵數據支撐，直接證實 TP 是維持代謝穩態的核心分子，靶向 TP/p38 通路可為庫欣綜合征、肥胖等代謝疾病提供全新治療策略。

圖 4（原文 Fig.8）：系統呈現 TP 調控腎上腺皮質酮合成與機體體成分穩態的完整分子機制模式圖

原文出處DOI：10.1002/advs.202307926