摘要

G 蛋白偶聯受體（GPCR）是代謝調控網絡的關鍵分子靶點，其中孤兒 G 蛋白偶聯受體因配體未知、功能待解析，成為代謝疾病靶點發掘的重要儲備資源。Gpr149 作為一類表達于下丘腦、卡耶哈島等核心腦區的孤兒 GPCR，其在能量穩態與糖脂代謝中的調控作用尚未明確。本研究通過系統的組織表達定位與基因敲除模型，結合 EchoMRI 無創體成分定量技術，系統闡明 Gpr149 在雄性小鼠能量穩態調控中的功能，為肥胖及 2 型糖尿病干預提供全新潛在靶點。

為明確 Gpr149 的整體生理功能，研究利用 CRISPR-Cas9 技術構建 Gpr149 全身性敲除小鼠模型（Gpr149?/?），并設置同窩野生型對照（Gpr149?/?），分別給予普通飼料與高脂飼料干預，開展為期 20 周的代謝表型分析。研究采用 EchoMRI 體成分分析儀對清醒小鼠進行無創、快速、精準的全身脂肪量與瘦體重定量檢測，規避麻醉應激對實驗結果的干擾，為體成分變化提供客觀、可重復的量化數據。同時連續監測小鼠體重、攝食量、器官重量，并通過葡萄糖耐受試驗（GTT）與胰島素耐受試驗（ITT）系統評估糖代謝功能。

圖1：論文封面概要

方法

采用 qPCR、RNAscope 原位雜交與 Gpr149-Cre 報告小鼠明確受體組織分布；利用 CRISPR-Cas9 構建 Gpr149 全敲除小鼠，分為普通飲食與高脂飲食組。通過EchoMRI檢測脂肪量與瘦體重；監測體重、攝食與器官重量；開展葡萄糖與胰島素耐受試驗評估糖代謝功能。

體成分分析儀應用情況

EchoMRI 體成分分析儀為本研究提供核心量化支撐。在清醒無創狀態下快速、精準測定小鼠全身脂肪量與瘦體重，避免麻醉應激干擾，客觀評估 Gpr149 缺失對高脂飲食誘導體成分改變的影響，直接關聯體脂蓄積與代謝表型，是驗證肥胖抵抗效應的關鍵技術手段。

體成分研究結果

體成分分析結果顯示，在普通飲食條件下，Gpr149 敲除小鼠與野生型小鼠的脂肪量、瘦體重及體重均無顯著差異，提示 Gpr149 缺失不影響基礎狀態下的能量穩態。而在高脂飲食誘導 20 周后，Gpr149?/?小鼠表現出顯著的肥胖抵抗表型：體重增長速率顯著低于野生型，全身脂肪含量大幅下降，瘦體重則維持穩定，體成分穩態得到明顯改善。該結果經 EchoMRI 精準驗證，直接證實 Gpr149 缺失可特異性抑制高脂飲食介導的體脂蓄積。

圖 2（原文 Fig.10B）：Gpr149 敲除顯著降低高脂飲食小鼠體脂含量，改善體成分穩態

研究結果

代謝功能檢測表明，Gpr149 敲除不影響小鼠攝食量與體長，提示其肥胖抵抗效應并非通過減少能量攝入實現，而是依賴于能量消耗的調控。糖代謝相關實驗顯示，兩組小鼠葡萄糖耐受能力無顯著差異，但 Gpr149?/?小鼠的胰島素敏感性顯著提升，胰島素介導的血糖清除效率更高，表明 Gpr149 參與胰島素敏感性調控，與體脂改善共同構成代謝保護效應。

Gpr149 高表達于下丘腦腹內側核、卡耶哈島等能量調控中樞；敲除后不影響攝食與體長，但可顯著抵抗高脂誘導的體重與體脂上升；葡萄糖耐受無明顯改變，而胰島素敏感性顯著提升，提示 Gpr149 主要通過調控能量消耗與胰島素敏感性維持代謝穩態。

圖 3（原文 Fig.10H）：清晰證實 Gpr149 敲除小鼠胰島素敏感性顯著高于野生型，糖代謝得到改善

結論

本研究證實 Gpr149 是調控雄性小鼠能量穩態的關鍵孤兒 GPCR，通過中樞神經系統介導體重、體脂分布與胰島素敏感性的協同調控。敲除 Gpr149 可在不改變攝食的前提下，抵抗高脂飲食誘導的肥胖并改善胰島素敏感性，為肥胖與 2 型糖尿病的靶向治療提供全新分子靶點。EchoMRI 無創體成分檢測技術為本研究的表型驗證提供核心支撐，實現了代謝表型的精準量化，為同類孤兒受體功能研究提供可靠技術參考。

圖 4（原文 Fig.2）：直觀展示 Gpr149 在小鼠全腦的精準分布，明確其能量調控中樞定位

原文出處DOI：10.7717/peerj.16739