大多數癌癥死亡主要歸因于缺乏早期發現和有效治療手段。特別是針對實體瘤，比如血管滲漏、血管生成間質液壓力和淋巴引流的各種因素影響了癌癥治療的效果（圖1）。而包括成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）在內的促血管生長因子及其途徑在血管生成、腫瘤發展及其進程中起主要作用，可為抗癌治療提供潛在的靶向機會。
圖1. 實體瘤生長成因
而肝素結合的成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）是最具特征的血管生成調節劑之一。FGFs是一個多功能多肽生長因子家族，至少有28個不同的成員。作用于不同細胞類型，直接或者間接促進血管生成。FGFs的一些成員已被確定為癌基因，與人類胰腺癌、垂體癌、前列腺癌等的發展和發病機制有關。酸性FGF和堿性FGF是FGF家族的兩個典型成員。
b-FGF (basic fibroblast growth factor)，或稱FGF-2 / FGF-β，即堿性成纖維細胞生長因子，該蛋白在多種哺乳動物中具有高度的同源性。b-FGF信號對于等多種細胞組織的正常生理功能維的持、創傷修復等十分重要，包括皮膚、血管、肌肉、脂肪、軟骨等，因而b-FGF也與多種人類發育、代謝和神經等系統的疾病相關。在腫瘤血管生成和細胞增殖中起重要作用，而通過VEGF和FGF-2的阻斷顯示出有效的抗血管生成作用進而抑制腫瘤生長。
此外，由于b-FGF具有促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，調控分化，維持細胞干性等功能，該因子也是多種細胞（如人內皮細胞、胚胎干細胞）培養或分化過程中，培養基中的必要添加成分。高穩定性、高活性、低內毒素的重組b-FGF蛋白有助于細胞狀態的維持，從而有利于穩定、可信的實驗結果的獲取。
在腫瘤微環境中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）細胞中VEGFA和FGF的分泌水平高于正常肝細胞，這可能會影響免疫微環境并抑制免疫療法的有效性。進一步驗證發現FGF和VEGF家族細胞因子以及局部免疫微環境可能會影響PD-1抗體的治療效果。體外驗證發現b-FGF和VEGFA的刺激可顯著上調T細胞上PD-1、CTLA-4和Tim-3的表達，抑制T細胞中IFNG和GZMB的分泌，并降低T細胞的細胞毒性。當b-FGF和VEGFA聯合使用時對T細胞的影響更顯著；而Lenvatinib注 可以通過同時抑制VEGFR和FGFR來逆轉這一過程；在小鼠模型中，lenvatinib和抗PD-1抗體聯合治療可顯著抑制肝細胞癌腫瘤生長并延長生存期。
注：Lenvatinib：一種酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑，可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。此藥同樣可以抑制其他與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關的RTK，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1,2,3,4；血小板衍化生長因子受體α（PDGFRα），KIT及RET。
圖2. 在肝細胞癌中，雙重靶向VEGFR和FGFR引起抗腫瘤免疫力并增強PD-1檢查點的阻滯作用
FGFs通過與FGFR結合并激活多種信號轉導途徑。FGFRs是一類典型的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。FGFR在胚胎形成、血管生成、損傷修復許多生理過程中發揮重要作用。近年來，不少研究表明FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活，異常激活使腫瘤細胞以"自給自足"的方式維持生長，促進細胞增殖、上皮間質轉化和血管生成以及腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受的信號，與乳腺癌、肺癌、胃癌等多種疾病的發生發展密切相關。
圖3. FGF 信號通路（Regina Goetz and Moosa Mohammadi, 2013.）
由于具有促進細胞增殖和血管生成等作用，包括b-FGF在內的多個FGF家族成員的過量表達與腫瘤的關系也十分密切，FGF/FGFR因而成為了藥物開發的熱門靶點。
表1. FGF相關藥物開發匯總
ACROBiosystems自主開發的一系列FGF、FGFR蛋白，生物活性經SPR/BLI/ELISA/MALS等多種技術驗證。免費提供相應的protocol，幫助您縮短研發周期。
| 分子 | 貨號 | 產品描述 |
| BFF-H4117 | Human FGF basic Protein, Tag Free | |
| FGC-H81E3 | Biotinylated Human FGF basic Protein, Avitag?,His Tag (MALS verified) | |
| FGF acidic | AFF-H4116 | Human FGF acidic Protein, Tag Free |
| FGF R1 | FG1-H5223 | Human FGF R1 / CD331 Protein, His Tag |
| FGF R4 | FG4-H5228 | Human FGF R4 / CD334 Protein, His Tag |
| FG4-M52Ha | Mouse FGF R4 / CD334 Protein, His Tag | |
| FGF-9 | FG9-H4267 | Human FGF-9 Protein, Fc Tag |
| FGF R2 (IIIb) | FGB-H5223 | Human FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified) |
| FGB-M52H5 | Mouse FGF R2 (IIIb) protein, His Tag | |
| FGB-C5225 | Cynomolgus FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified) | |
| FGF R2 (IIIc) | FGC-H5225 | Human FGF R2 (IIIc) protein, His Tag (MALS verified) |
| FGF-21 | FG1-H5243 | Human FGF-21 Protein, His Tag |
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Glypican 3, Fc Tag, low endotoxin (Cat. No. GP3-H5258) with a linear range of 4-125 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) with a linear range of 0.156-1.25 μg/mL (QC tested).
Loaded Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) on HIS1K Biosensor, can bind Human FGF acidic, Tag Free (Cat. No. AFF-H4116) with an affinity constant of 47 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) on CM5 Chip can bind Heparin with an affinity constant of 8.37 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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參考文獻
Haider T, et al., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 Nov;116:111229.
Xu RH, et al., Nat Methods. 2005 Mar;2(3):185-90.
Goetz R, Mohammadi M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):166-80.
Deng H, et al., Liver Cancer. 2020 Jun; 9(3): 338–357.