多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）起源于漿細胞（效應B細胞），是一種常見的血液系統惡性腫瘤，其發病率居血液系統惡性腫瘤第2位，僅次于非霍奇金淋巴瘤，目前仍不可治愈。20世紀末至21世紀初，新藥沙利度胺、硼替佐米和來那度胺的出現，帶來MM治療領域的第一次革命性進步，治療療效顯著提高，患者中位總生存時間（medium Overall Survival, mOS）從以往治療獲益的2年延長至5～6年。2012年以后，MM治療領域迎來了第二代新藥浪潮，包括原作用機制藥物的新一代劑型、抗體類藥物、ADC藥物和CAR-T等細胞治療手段。
MM領域，目前研究最多的單克隆抗體是靶向CD38的單抗，靶向CD38/CD3的雙特異性抗體研發也正火熱，最近的研究展現出了突破性優勢。
為什么選擇CD38靶點治療MM？
CD38在MM微環境中的表達和作用機制
CD38靶點在MM免疫治療中廣受追捧主要因為其高特異性和多重作用機制：
? 特異性：CD38在漿細胞中普遍表達，在MM細胞表面高表達。
靶向CD38治療MM的單抗（藥渡數據）
達雷妥尤單抗（Daratumumab）是MM治療領域第一種顯示臨床活性的單克隆抗體，通過一系列臨床試驗證實其在初診、復發難治性患者中均具有重要的應用價值，并且在單獨治療和與標準治療方案聯合治療中都顯示了良好的治療效果。然而，許多患者最終因耐藥機制而復發，比如FcγR 依賴性下調腫瘤細胞上的 CD38 以及抑制CDC、ADCC、ADCP作用。
CD38/CD3雙抗治療MM
雙特異性T細胞銜接器（bispecific T-cell engagers，BiTEs）的作用機制是一方面可以識別腫瘤細胞表面的特定靶抗原，另一方面，識別T細胞上的CD3E&CD3D或CD3E&CD3G異源二聚體分子，將T細胞招募到靶細胞附近發揮T細胞介導的細胞毒性作用，對腫瘤細胞進行殺傷。
靶向CD38/CD3治療MM的雙特異性抗體（藥渡數據）
目前有三款靶向CD38/CD3的雙特異性抗體藥物治療MM，其中武漢友芝友自主研發的CD38/ CD3雙抗（Y-150）是首個申報臨床的國產CD38/CD3雙抗，處于臨床I期階段，將用于治療MM。AMG-424在臨床前模型中被證明可以消除MM細胞，但是也有研究表明其在體外也會觸發對B、T和NK細胞的 “off tumor” T細胞毒性。
CD38/CD3雙抗新突破
如下圖所示，Bi38-3在低濃度(10-2 ng/mL及以上)時容易誘導MM細胞死亡，而沒有觸發顯著的T細胞介導的對Foxp3+調節性T細胞的細胞毒性。
同樣，在濃度低于10 ng/mL時，對CD34+造血祖細胞沒有顯著毒性，在最高濃度時，對CD34+造血祖細胞的毒性中等(>存活40%)
該研究指出，這種Bi38-3可能比已研發的同樣靶向CD38/CD3的雙抗作用更優。更重要的是，Bi38-3有效地觸發了對標準治療有耐藥性的MM細胞的殺傷。此外，由于Bi38-3能夠識別CD38上的一個特定表位，并且沒有Fc區域，預計它也能有效治療達雷妥尤單抗治療后的復發患者。
當然，該研究中的Bi38-3是否可以作為一線藥物或復發時單獨或與其他藥物聯合使用而在MM患者中進一步評估，需要進一步探討。但可以堅信的是，隨著研究的深入，針對MM的免疫治療終將使治愈MM變成現實。
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參考文獻：
1．Federica Costa et al，CD38 Expression by Myeloma Cells and Its Role in the Context of Bone Marrow Microenvironment: Modulation by Therapeutic Agents，Cells 2019, 8 (12):1632.
2．Fayon, Maxime, et al. Bi38-3 is a novel CD38/CD3 bispecific T-cell engager with low toxicity for the treatment of multiple myeloma.haematologica 2021, 106 (4): 1193.
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