多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）起源于漿細(xì)胞（效應(yīng)B細(xì)胞），是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第2位，僅次于非霍奇金淋巴瘤，目前仍不可治愈。20世紀(jì)末至21世紀(jì)初，新藥沙利度胺、硼替佐米和來(lái)那度胺的出現(xiàn)，帶來(lái)MM治療領(lǐng)域的第一次革命性進(jìn)步，治療療效顯著提高，患者中位總生存時(shí)間（medium Overall Survival, mOS）從以往治療獲益的2年延長(zhǎng)至5～6年。2012年以后，MM治療領(lǐng)域迎來(lái)了第二代新藥浪潮，包括原作用機(jī)制藥物的新一代劑型、抗體類藥物、ADC藥物和CAR-T等細(xì)胞治療手段。
MM領(lǐng)域，目前研究最多的單克隆抗體是靶向CD38的單抗，靶向CD38/CD3的雙特異性抗體研發(fā)也正火熱，最近的研究展現(xiàn)出了突破性優(yōu)勢(shì)。
為什么選擇CD38靶點(diǎn)治療MM？
CD38在MM微環(huán)境中的表達(dá)和作用機(jī)制
CD38靶點(diǎn)在MM免疫治療中廣受追捧主要因?yàn)槠涓咛禺愋院投嘀刈饔脵C(jī)制：
? 特異性：CD38在漿細(xì)胞中普遍表達(dá)，在MM細(xì)胞表面高表達(dá)。
靶向CD38治療MM的單抗（藥渡數(shù)據(jù)）
達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）是MM治療領(lǐng)域第一種顯示臨床活性的單克隆抗體，通過(guò)一系列臨床試驗(yàn)證實(shí)其在初診、復(fù)發(fā)難治性患者中均具有重要的應(yīng)用價(jià)值，并且在單獨(dú)治療和與標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合治療中都顯示了良好的治療效果。然而，許多患者最終因耐藥機(jī)制而復(fù)發(fā)，比如FcγR 依賴性下調(diào)腫瘤細(xì)胞上的 CD38 以及抑制CDC、ADCC、ADCP作用。
CD38/CD3雙抗治療MM
雙特異性T細(xì)胞銜接器（bispecific T-cell engagers，BiTEs）的作用機(jī)制是一方面可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定靶抗原，另一方面，識(shí)別T細(xì)胞上的CD3E&CD3D或CD3E&CD3G異源二聚體分子，將T細(xì)胞招募到靶細(xì)胞附近發(fā)揮T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
靶向CD38/CD3治療MM的雙特異性抗體（藥渡數(shù)據(jù)）
目前有三款靶向CD38/CD3的雙特異性抗體藥物治療MM，其中武漢友芝友自主研發(fā)的CD38/ CD3雙抗（Y-150）是首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)CD38/CD3雙抗，處于臨床I期階段，將用于治療MM。AMG-424在臨床前模型中被證明可以消除MM細(xì)胞，但是也有研究表明其在體外也會(huì)觸發(fā)對(duì)B、T和NK細(xì)胞的 “off tumor” T細(xì)胞毒性。
CD38/CD3雙抗新突破
如下圖所示，Bi38-3在低濃度(10-2 ng/mL及以上)時(shí)容易誘導(dǎo)MM細(xì)胞死亡，而沒(méi)有觸發(fā)顯著的T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
同樣，在濃度低于10 ng/mL時(shí)，對(duì)CD34+造血祖細(xì)胞沒(méi)有顯著毒性，在最高濃度時(shí)，對(duì)CD34+造血祖細(xì)胞的毒性中等(>存活40%)
該研究指出，這種Bi38-3可能比已研發(fā)的同樣靶向CD38/CD3的雙抗作用更優(yōu)。更重要的是，Bi38-3有效地觸發(fā)了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有耐藥性的MM細(xì)胞的殺傷。此外，由于Bi38-3能夠識(shí)別CD38上的一個(gè)特定表位，并且沒(méi)有Fc區(qū)域，預(yù)計(jì)它也能有效治療達(dá)雷妥尤單抗治療后的復(fù)發(fā)患者。
當(dāng)然，該研究中的Bi38-3是否可以作為一線藥物或復(fù)發(fā)時(shí)單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用而在MM患者中進(jìn)一步評(píng)估，需要進(jìn)一步探討。但可以堅(jiān)信的是，隨著研究的深入，針對(duì)MM的免疫治療終將使治愈MM變成現(xiàn)實(shí)。
ACROBiosystems專注助力雙抗藥物研發(fā)，提供高質(zhì)量的CD3系列靶點(diǎn)蛋白，獨(dú)具以下五大優(yōu)勢(shì)：
> 更齊全的產(chǎn)品
- 44款全系列靶點(diǎn)蛋白：CD3 epsilon（CD3ε）、CD3 delta (CD3δ)、CD3 gamma(CD3γ)、CD3E&CD3D (CD3ε& CD3δ）、CD3E&CD3G (CD3ε& CD3γ)
- his，his&Avi，F(xiàn)c，Llama Fc，F(xiàn)lag等多標(biāo)簽設(shè)計(jì)
- Human、Mouse、Rat、Rabbit、Cynomolgus等多種屬選擇
> 結(jié)構(gòu)均一
經(jīng)ELISA驗(yàn)證在各種應(yīng)用場(chǎng)景中表現(xiàn)出高活性，并采用多種分析技術(shù)進(jìn)行全面嚴(yán)格質(zhì)控。如：不同批次的CD3E&CD3D（Cat.No.CDD-H52W1) ELISA驗(yàn)證結(jié)果。
經(jīng)與OKT3、SP34-2、UCHT1等熱門抗體的結(jié)合驗(yàn)證完全符合藥物開發(fā)要求，可加速抗體藥物的開發(fā)進(jìn)程。如：經(jīng)ELISA驗(yàn)證，CD3E&CD3D (Cat.No.CDD-H5255) 可以與BCMA×CD3 雙特異性抗體結(jié)合，線性區(qū)間為0.8-6 ng/mL。
可應(yīng)用于抗體免疫滴度檢測(cè)，抗體篩選，親和力測(cè)定，抗體質(zhì)控和臨床血藥濃度分析等。如：經(jīng)SPR驗(yàn)證，BCMA×CD3 雙特異性抗體可以與CD3E&CD3D（Cat.No.CDD-H52W1）異源二聚體特異性結(jié)合，親和力常數(shù)為31.8 nM，可應(yīng)用于親和力測(cè)定和抗體藥物鑒定。
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參考文獻(xiàn)：
1．Federica Costa et al，CD38 Expression by Myeloma Cells and Its Role in the Context of Bone Marrow Microenvironment: Modulation by Therapeutic Agents，Cells 2019, 8 (12):1632.
2．Fayon, Maxime, et al. Bi38-3 is a novel CD38/CD3 bispecific T-cell engager with low toxicity for the treatment of multiple myeloma.haematologica 2021, 106 (4): 1193.
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