本期導讀代謝研究熱點
膽汁酸調節免疫：24-去甲熊去氧膽酸NorUDCA化身“炎癥克星”，劍指TH17細胞并逼其改邪歸正；AKR1D1則暗中改造iso-LCA，激活NK細胞上演肝癌剿滅戰；
二甲雙胍降糖抗抑郁：降糖機制新解——充當“葡萄糖流量調度員”將血糖趕入腸道；胍胍還可以影響腸菌作用于膽汁酸—色氨酸代謝緩解動物抑郁；
神經酰胺代謝調節受體：代謝功能研究主刊頻出，它一邊通過FPR2受體抑制脂肪細胞產熱，同時另一邊它被血管受體識別從而引發動脈硬化危機；
抗衰明星氨基酸：瓜氨酸調節代謝助力巨噬細胞的對抗衰老炎癥；另一種來自蘑菇的氨基酸——麥角硫因給線粒體裝上“渦輪增壓”，讓小鼠秒變運動達人。
導讀目錄
1.GUT丨24-去甲熊去氧膽酸通過靶向TH17致病性和轉分化改善腸道炎癥
2.Cell Metabolism丨AKR1D1通過促進膽汁酸代謝介導的NK細胞毒性抑制肝癌進展
3.Communications Medicine | 二甲雙胍調節從血液循環到腸腔的葡萄糖通量
4.Brain Behavior and Immunity | 二甲雙胍通過腸道微生物衍生的膽酸代謝物重編程色氨酸代謝，以改善小鼠的抑郁樣行為
5.Science | 神經酰胺通過FPR2受體的代謝信號傳導抑制脂肪細胞產熱
6.Nature | 內源性受體CYSLTR2和P2RY6感知神經酰胺來加重動脈粥樣硬化
7.Science Advances | 瓜氨酸調節小鼠巨噬細胞代謝和炎癥以對抗衰老
8.Cell Metabolism | 麥角硫因通過激活MPST調控線粒體功能和運動表現
資源領取
本期導讀文獻原文，請在公眾號后臺回復“2025年3月繪譜導讀”，即可獲取資源鏈接。
【1】
GUT丨24-去甲熊去氧膽酸通過靶向TH17致病性和轉分化改善腸道炎癥
原發性硬化性膽管炎（PSC）是一種免疫介導的膽汁淤積性肝病，常伴隨腸道炎癥，但目前缺乏有效治療手段。T輔助17型（T_H17）細胞驅動的炎癥反應被認為是PSC及其相關腸道疾病的關鍵病理機制。本研究聚焦新型膽汁酸24-去甲熊去氧膽酸（NorUDCA），發現其通過抑制T_H17細胞致病性、促進調節性T細胞（Tregs）生成，顯著緩解腸道炎癥，為PSC及相關免疫疾病的治療提供了新方向。
1. 首先通過CD4+初始T細胞（T_Naive）過繼轉移模型評估NorUDCA對T_H17分化的影響。發現NorUDCA干預顯著減少腸道T_H17細胞比例，同時增加Tregs豐度。組織學分析顯示其可減輕腸道驗證、減少杯狀細胞丟失、改善黏膜屏障；此外，次級淋巴器官中T_H17/Tregs比例也同步改變。
2. 對αCD3刺激模型補充NorUDCA，發現腸道促炎性細胞的生成減少，而 T_H17向Tregs和Tr1細胞的轉化增多。機制研究表明，NorUDCA抑制mTORC1信號通路，減少核糖體蛋白S6（RPS6）磷酸化，從而限制T_H17的代謝活性。DEREG小鼠實驗證實：Tregs缺失后，NorUDCA對腸道炎癥和體重減輕的保護作用顯著減弱，證明其療效依賴于Tregs的生成。
3. 體外實驗進一步揭示NorUDCA抑制CD4+T_Naive細胞向IL-17A+細胞分化，并誘導Foxp3+Tregs。代謝組學和轉錄組學分析顯示，NorUDCA通過抑制谷氨酰胺代謝-mTORC1-糖酵解軸，降低α-KG水平，從而抑制T_H17的增殖和效應功能。此外還發現添加α-KG可逆轉NorUDCA對mTORC1活性和Tregs生成的調控作用，證實代謝重塑是其核心機制。
4. 最后構建人源化NSG小鼠模型驗證NorUDCA的臨床轉化潛力。結果顯示，NorUDCA治療顯著減少腸道和中樞神經系統中T_H17細胞浸潤，并增加Tregs比例；一些關鍵代謝指標，如RPS6磷酸化和Ki67表達受到抑制，提示其具有廣泛適用性。
參考文獻：Zhu C, Boucheron N, Al-Rubaye O, et al. 24-Nor-ursodeoxycholic acid improves intestinal inflammation by targeting TH17 pathogenicity and transdifferentiation. Gut. 2025
【2】
Cell Metabolism丨AKR1D1通過促進膽汁酸代謝介導的NK細胞毒性抑制肝癌進展
肝細胞癌（HCC）的發生發展與膽汁酸代謝紊亂和免疫抑制微環境密切相關，但二者間的調控機制尚未明確。本研究通過多組學分析和動物模型實驗，揭示了膽汁酸代謝和腸道菌群平衡可維持NK（自然殺傷）細胞的抗腫瘤功能，并提出靶向異石膽酸（iso-LCA）及其來源菌B.ovatus可增強HCC免疫治療效果。
1. 首先對33例HCC患者配對樣本進行WB和免疫組化分析，發現腫瘤組織中AKR1D1（醛酮還原酶1D1，主要參與類固醇激素的代謝）表達水平顯著降低；隨后發現敲除AKR1D1后荷瘤小鼠自發肝癌發生率顯著升高；TCGA數據庫分析進一步表明AKR1D1低表達的HCC患者生存期更短。表明AKR1D1缺失會促進HCC的進展。
2. 隨后對AKR1D1敲除小鼠的肝臟組織進行轉錄組測序，發現NK細胞介導的細胞毒性相關通路顯著下調；流式細胞術進一步證實敲除小鼠肝臟中NK細胞比例減少，且其分泌的IFN-γ、TNF-α和顆粒酶B水平降低；敲除和耗竭試驗表明，NK細胞功能喪失可消除AKR1D1敲除與野生小鼠的腫瘤生長差異，明確了NK細胞活性是AKR1D1抑制HCC進展的核心。
3. 接下來對AKR1D1敲除小鼠的肝臟和血清進行代謝組檢測，觀察到iso-LCA水平顯著升高。機制研究發現，iso-LCA通過抑制CREB1磷酸化（p-CREB1）下調細胞因子表達，而過表達iso-LCA可加速野生小鼠腫瘤生長，并降低NK細胞活性。
4. 宏基因組分析發現，AKR1D1敲除小鼠的腸道菌群中B.ovatus豐度顯著增加，且與血清iso-LCA水平呈正相關。體外厭氧共培養實驗證實，B.ovatus可將初級膽汁酸CDCA轉化為iso-LCA。臨床樣本分析顯示，HCC患者糞便中B.ovatus豐度和血清iso-LCA水平升高，且與AKR1D1表達呈負相關。抗生素清除菌群或補充B.ovatus可分別逆轉或加劇AKR1D1敲除小鼠的腫瘤進展，證實菌群-膽汁酸軸的核心調控作用。
5. 最后利用結構相似性進行藥物篩選，發現螺內酯可競爭性結合膽汁酸受體GPBAR1，逆轉iso-LCA對NK細胞的抑制作用，服用此藥可作為一種有潛力的HCC輔助治療方案。
參考文獻：Wei H, Suo C, Gu X, et al. AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity. Cell Metabolism. 2025
【3】
Communications Medicine | 二甲雙胍調節從血液循環到腸腔的葡萄糖通量
二甲雙胍是治療糖尿病的常用藥，但其作用機制尚未完全明確。近年來，研究發現二甲雙胍在腸道中的有較高的局部濃度和較長的作用時間，提示其可能通過腸道機制發揮療效。本研究通過對現有FDG PET-MRI圖像的回顧性分析，發現二甲雙胍可增加腸道腔內FDG（氟代脫氧葡萄糖）的積累，表明其能刺激葡萄糖向腸道排泄。為此研究人員開展一系列實驗，揭示了二甲雙胍對Ⅱ型糖尿病患者體內葡萄糖通量的影響，并探討其潛在機制。
1. 新的葡萄糖通路和通量：對服用或未服用二甲雙胍的Ⅱ型糖尿病患者進行PET-MRI檢查。連續成像顯示，FDG最初出現在空腸，隨后向結腸移動。定量分析表明，服用二甲雙胍的患者腸道腔內放射性明顯增加，且計算得出其葡萄糖排泄率（GER）約為 1.65 g h-1，未服用者約為 0.41 g h-1。給小鼠注射18F標記FDG后，也觀察到類似的結果。
2. 腸道微生物代謝葡萄糖：給小鼠注射13C標記的葡萄糖，用GC-MS分析糞便中的短鏈脂肪酸（SCFAs）。結果表明，腸道微生物能夠將腸道中的葡萄糖代謝為短鏈脂肪酸（SCFAs），且二甲雙胍增強了這一過程，這可能有助于腸道微生物與宿主之間的共生關系。
3. 二甲雙胍的作用機制：二甲雙胍可能通過調節腸道中的葡萄糖通量來發揮作用，這一機制可能與腸道微生物的代謝活動密切相關，為二甲雙胍的降糖效果提供了新的解釋。
參考文獻：Sakaguchi, K., Sugawara, K., Hosokawa, Y., et al. Metformin-regulated glucose flux from the circulation to the intestinal lumen. Communications Medicine. 2025
【4】
Brain Behavior and Immunity | 二甲雙胍通過腸道微生物衍生的膽酸代謝物重編程色氨酸代謝，以改善小鼠的抑郁樣行為
二甲雙胍（Metformin）是一種常用的抗糖尿病藥物，也被用作抑郁癥的輔助治療，但其作用機制尚不明確。本研究發現二甲雙胍可以通過微生物群-大腦相互作用重編程5-羥色胺代謝以減輕抑郁綜合征，提示腸道微生物群衍生的膽汁酸可能成為抑郁癥治療的候選藥物。
1. 通過對小鼠的海馬組織進行轉錄組分析，結果發現：CRS（慢性束縛應激組）小鼠的DEGs主要富集在色氨酸代謝和血清素能突觸相關通路。二甲雙胍激活了抑郁小鼠模型中的MAPK信號、cAMP信號和幾種病毒感染途徑，且富集到的生物過程與腸道微生物群衍生因子（特別是色氨酸及其代謝產物）高度相關。
2. 通過微生物組分析發現，二甲雙胍顯著增加CRS小鼠腸道中Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）的豐度，在功能層面，二甲雙胍治療后色氨酸代謝得到有效恢復。
3. 將二甲雙胍治療的小鼠的糞便微生物群移植到CRS小鼠中，發現可以改善抑郁樣行為，表明腸道微生物在其中發揮關鍵作用。進一步使用A. muciniphila進行特定微生物干預，發現A. muciniphila移植對受體小鼠的腸道屏障功能障礙和炎癥標志物有類似二甲雙胍的作用，且增加了海馬體中色氨酸和5-HT水平。
4. 通過代謝組學分析發現A. muciniphila能夠產生?；悄懰岷兔撗跄懰岽x產物，這些代謝物在二甲雙胍治療的CRS小鼠中顯著增加，且單獨給予上述代謝物也可改善CRS誘導的5-HT代謝障礙和抑郁樣行為。
參考文獻：Xie X, Li W, Xiong Z, et al. Metformin reprograms tryptophan metabolism via gut microbiome-derived bile acid metabolites to ameliorate depression-Like behaviors in mice. Brain Behavior Immunity. 2025
【5】
Science | 神經酰胺通過FPR2受體的代謝信號傳導抑制脂肪細胞產熱
神經酰胺是細胞膜中的重要成分，參與多種細胞過程，且與2型糖尿病、肥胖、脂肪肝、動脈粥樣硬化等代謝性疾病密切相關。既往高脂動物實驗發現神經酰胺水平在脂肪組織中顯著升高，與非酒精性脂肪肝病和糖尿病視網膜病變顯著相關。然而，神經酰胺作為細胞間信號分子的機制尚不清楚。本研究探討了神經酰胺是否通過與G蛋白偶聯受體（GPCRs）直接相互作用來調節脂肪細胞的產熱功能，特別是以C16:0神經酰胺為例，揭示其在棕色和米色脂肪細胞中的作用機制。
1. FPR2鑒定為神經酰胺的受體：FPR2能夠特異性結合長鏈神經酰胺（C14-C20），并通過Gi-cAMP信號通路抑制脂肪細胞產熱。
2. 神經酰胺對產熱的抑制作用依賴于FPR2：通過在野生型（WT）小鼠中注射C16:0神經酰胺，研究人員觀察到小鼠在寒冷條件下的氧氣消耗和能量消耗降低，表明產熱功能受損。而在FPR2基因敲除（Fpr2fl/fl）的小鼠中，該效應消失，證實了FPR2在神經酰胺抑制產熱中的關鍵作用。
3. FPR2與神經酰胺的直接相互作用：利用熒光素異硫氰酸酯（FITC）標記的FPR2激動劑進行競爭性結合實驗，研究人員證實了C16:0神經酰胺能夠直接與FPR2結合，并且這種結合具有較高的親和力。
4. FPR2的結構基礎：研究人員通過單顆粒冷凍電鏡技術解析了FPR2與C16:0、C18:0和C20:0神經酰胺形成的復合物結構，這些結構顯示，神經酰胺的脂肪酸鏈深埋在FPR2的正構配體口袋中，并且該口袋具有一定的柔性，能夠適應不同長度的神經酰胺。
5. 神經酰胺對FPR2的激活機制：通過比較apo-FPR2模型和神經酰胺-FPR2復合物的結構，研究人員提出了FPR2被神經酰胺激活的可能機制：神經酰胺的結合導致FPR2的跨膜螺旋6（TM6）向外移動，進而影響到G蛋白的激活。
參考文獻：Lin, H., Ma, C., Cai, K., et al. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science. 2025
【6】
Nature | 內源性受體CYSLTR2和P2RY6感知神經酰胺來加重動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因，現有降血脂療法無法完全消除心血管風險。近年來，研究發現循環中的長鏈神經酰胺被視為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的獨立風險因素，但它加重ASCVD的機制尚不明確。本研究旨在探究循環長鏈神經酰胺是否通過激活膜G蛋白偶聯受體（GPCRs）來加劇動脈粥樣硬化。
1. 受體鑒定：通過構建小鼠動脈粥樣硬化模型，結合G蛋白信號量化、GPCRs表達的生物信息分析和NLRP3炎性小體激活的功能檢測，發現CYSLTR2和P2RY6是C16:0神經酰胺激活炎性小體的潛在內源性受體，并通過基因敲除、RNA干擾和拮抗劑處理等得到驗證。
2. 體內驗證：利用FlAsH-BRET技術檢測受體的細胞外構象變化，證實神經酰胺能在體內直接結合并激活受體CYSLTR2和P2RY6。
3. 代謝組學分析：慢性腎病（CKD）患者血漿神經酰胺水平升高，且與冠心病嚴重程度正相關。在小鼠模型中，抑制CYSLTR2和P2RY6可減輕CKD加重的動脈粥樣硬化，且不影響膽固醇或神經酰胺水平。
4. 結構解析：運用冷凍電鏡技術解析了神經酰胺-CYSLTR2-Gq復合物的結構，揭示了神經酰胺與CYSLTR2的特異性結合模式及其激活機制。
參考文獻：Zhang S, et al. Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis. Nature. 2025
【7】
Science Advances | 瓜氨酸調節小鼠巨噬細胞代謝和炎癥以對抗衰老
在人口老齡化加劇的當下，衰老相關慢性疾病對健康的威脅日益凸顯。代謝失調與衰老緊密相連，然而內源性代謝物在衰老進程中的作用仍有待深入挖掘。本研究旨在探究內源性代謝物與衰老的關系，尋找對抗衰老的潛在干預手段。
1. 代謝物篩選：采用基于液相色譜-質譜（LC-MS）的非靶向代謝組學技術，分析不同年齡雄性小鼠腦、肝及血清中的代謝物。經Kruskal-Wallis檢驗和Spearman相關性分析，確定7種與衰老相關的代謝物，其中隨著年齡的增長，瓜氨酸的含量會顯著下降。
2. 體外實驗：在活性氧誘導的細胞衰老模型中，用瓜氨酸處理衰老的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）和原代骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）。結果顯示，瓜氨酸能減少細胞DNA損傷（γH2AX水平降低），抑制衰老相關β-半乳糖苷酶活性，下調衰老標記物（如p21）和炎癥細胞因子（Tnf、Il6、Il1b）的mRNA水平，改善衰老表型。
3. 體內實驗：給年輕和老年小鼠長期飲用含瓜氨酸的水，發現老年小鼠體重、脾臟和肝臟重量下降，腦、肝和BMDMs中炎癥細胞因子mRNA水平降低，小膠質細胞激活受到抑制，DNA損傷減輕，而年輕小鼠無明顯變化，表明瓜氨酸對老年小鼠的衰老相關表型有改善作用。
4. 機制探究：利用代謝組學和蛋白質組學等技術，發現瓜氨酸可調節巨噬細胞代謝，抑制mTOR激活，調控mTOR-缺氧誘導因子1α-糖酵解信號通路，進而對抗衰老和炎癥。采用穩定同位素示蹤代謝組學技術，以[U-13C]精氨酸作為示蹤劑，發現衰老過程中巨噬細胞瓜氨酸缺乏與Nos2表達下降有關。
參考文獻：Xie Z, et al. Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice. Science Advances. 2025
【8】
Cell Metabolism | 麥角硫因通過激活MPST調控線粒體功能和運動表現
麥角硫因（EGT）是一種來源于飲食的非典型氨基酸，廣泛存在于人體組織中。研究表明，EGT水平降低與多種年齡相關疾?。ㄈ缟窠浲诵行约膊『托难芗膊。┯嘘P，而EGT補充劑則表現出保護作用。然而，EGT的直接作用靶點一直不清楚。本研究通過代謝組和蛋白組研究確定了3-巰基丙酮酸硫轉移酶（MPST）是EGT的直接分子靶點，為理解運動訓練的分子機制和開發新的運動增強策略提供了新的見解。
1. 通過對為期4周訓練后的MITO-Tag小鼠進行代謝組學分析，在肌肉組織線粒體中檢測到81種代謝物，包括NAD、NADH、NADP、NADPH和α-酮戊二酸。
靶向代謝組學進一步確認EGT在運動訓練肌肉線粒體中最顯著富集，與久坐肌肉組織線粒體相比幾乎增加了兩倍。
2. 采用PISA技術識別蛋白質-配體相互作用，發現最穩定的兩種蛋白質都是線粒體呼吸調節因子——MPST和CYCS（細胞色素C），且MPST結合程度更高。隨后利用純化的人重組MPST蛋白，通過核磁共振（NMR）實驗，進一步驗證了EGT與MPST之間的直接結合。
3. 通過給運動訓練期間的小鼠喂食富含EGT的飼料，結果顯示，EGT補充劑可以顯著增加小鼠的耐力運動表現，包括增加運動速度和總運動距離，并且對肌肉代謝產生了顯著影響。
參考文獻：Sprenger HG, Mittenbühler MJ, Sun Y, et al. Ergothioneine controls mitochondrial function and exercise performance via direct activation of MPST. Cell Metabolism. 2025