腎臟缺血再灌注損傷（IRI）是腎臟手術(shù)后的常見并發(fā)癥，也是臨床急性腎損傷（AKI）的主要誘因，嚴重影響患者預(yù)后與生活質(zhì)量。目前臨床缺乏有效預(yù)防或治療腎臟IRI的策略，其病理生理機制復(fù)雜，涉及能量代謝異常、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激以及細胞凋亡、鐵死亡、壞死性凋亡等異常細胞死亡方式。
近年來研究表明，腸道微生物群及其代謝物通過 “腸-腎軸” 與宿主腎臟相互作用，是腎臟疾病早期診斷和精準治療的潛在靶點。已有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可通過調(diào)節(jié)腎臟免疫反應(yīng)與腎臟IRI形成雙向調(diào)控，抗生素重塑腸道菌群能保護腎臟免受IRI并阻止AKI向慢性腎病進展，但腸道菌群與IRI之間的因果關(guān)系仍不明確。
2025年9月，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團隊在Cell Reports Medicine上在線發(fā)表了題為“Gut symbiont-derived ursodeoxycholic acid promotes fatty acid oxidation to protect against renal ischemia-reperfusion injury”的研究文章，圍繞 “腸道共生菌-代謝物-腎臟保護” 軸，通過多組學(xué)結(jié)合動物實驗、細胞實驗和臨床樣本驗證，闡述了腸道共生菌黏液真桿菌（E. limosum）及其代謝物（熊去氧膽酸，UDCA）對腎臟IRI的作用機制。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學(xué)技術(shù)檢測服務(wù)）
研究思路
圖1. 技術(shù)路線
研究結(jié)果
1、腎臟IRI重塑腸道菌群與代謝物
為探究腎臟缺血再灌注損傷與腸道菌群及代謝組的關(guān)系，首先通過16S測序分析IRI小鼠腸道菌群變化，在屬水平上，IRI小鼠真桿菌屬（Eubacterium）等有益菌豐度降低。且糞菌移植實驗證實了IRI小鼠供體糞便會加劇受體小鼠腎臟損傷，表明IRI改變的腸道菌群可反饋加重IRI。
對IRI小鼠盲腸內(nèi)容物進行代謝物測定，篩選出熊去氧膽酸（UDCA）、丁酰肉堿等潛在保護性代謝物，僅UDCA能顯著減輕IRI誘導(dǎo)的腎臟損傷；抗生素（ABX）處理降低小鼠盲腸UDCA水平，證實UDCA由腸道菌群產(chǎn)生，且口服UDCA可逆轉(zhuǎn)IRI小鼠血清UDCA降低，表明腸道來源UDCA可進入循環(huán)。
RT-qPCR顯示黏液真桿菌（E. limosum）是假手術(shù)小鼠盲腸中豐度最高的黏液真桿菌屬菌種，且其豐度與盲腸UDCA水平呈正相關(guān)。體外實驗證實E. limosum可產(chǎn)生UDCA；體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，E. limosum灌胃可顯著升高小鼠糞便和血清UDCA水平。
圖2. 腎臟IRI改變了小鼠的腸道微生物群及代謝產(chǎn)物
2、E. limosum和UDCA均能緩解腎臟IRI
進一步驗證了E. limosum和UDCA在腎臟IRI中的保護作用。E. limosum預(yù)處理可減輕IRI小鼠腎小管損傷和細胞凋亡，減少腎臟巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，改善IRI誘導(dǎo)的腸道屏障損傷（恢復(fù)緊密連接完整性），降低血清LPS（脂多糖）和LBP（脂多糖結(jié)合蛋白）水平；UDCA預(yù)處理減輕腎小管損傷和細胞凋亡，抑制炎癥細胞浸潤，且ABX耗竭菌群后，UDCA仍能減輕IRI小鼠腎臟損傷，證明UDCA的保護作用不依賴于整體腸道菌群。
圖3. E. limosum和UDCA改善小鼠腎臟IRI
3、UDCA改善腎臟FAO功能
轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明UDCA處理顯著富集PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）信號通路、脂肪酸降解等FAO相關(guān)通路，逆轉(zhuǎn)IRI誘導(dǎo)的FAO關(guān)鍵基因（Cpt1B、Ucp1）表達降低和脂質(zhì)蓄積標志物PLIN2表達升高，同時增加腎臟ATP生成，減少血清和腎臟脂質(zhì)蓄積。在HK-2細胞H/R（缺氧/復(fù)氧） 模型中，UDCA可提高細胞活力，減少脂質(zhì)蓄積，恢復(fù)ATP生成，且對FAO相關(guān)基因的調(diào)控作用與體內(nèi)實驗一致。
圖4. UDCA減輕H/R誘導(dǎo)的HK-2細胞中FAO失調(diào)和脂質(zhì)積累
4、PPARγ是UDCA調(diào)控FAO的關(guān)鍵靶點
基于轉(zhuǎn)錄組結(jié)果及PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）是FAO和能量穩(wěn)態(tài)重要上游調(diào)控因子的研究，進一步探究UDCA是否通過PPARγ保護腎臟免受IRI。體內(nèi)實驗結(jié)果表明，PPARγ抑制劑 T0070907可逆轉(zhuǎn)UDCA對腎臟的保護作用，同時阻斷UDCA對FAO相關(guān)基因的調(diào)控（CPT1B、UCP1 表達降低，PLIN2表達升高），導(dǎo)致ATP生成減少、脂質(zhì)蓄積增加；在HK-2細胞中，T0070907處理或PPARγ敲低均逆轉(zhuǎn)UDCA對H/R損傷的保護作用，包括細胞活力降低、脂質(zhì)蓄積增加，F(xiàn)AO相關(guān)基因表達也被逆轉(zhuǎn)。
圖5. 體內(nèi)外實驗結(jié)果顯示PPARγ是UDCA調(diào)控FAO的關(guān)鍵靶點
為明確UDCA改善腎臟IRI中PPARγ介導(dǎo)的FAO的分子機制，通過分子對接模擬預(yù)測二者相互作用模式，發(fā)現(xiàn)UDCA可進入PPARγ活性口袋，與LEU-228、ARG-288氨基酸殘基形成氫鍵，分子動力學(xué)模擬進一步驗證其相互作用穩(wěn)定性，SPR（表面等離子共振）、DARTS（藥物親和反應(yīng)靶點穩(wěn)定性分析）、CETSA（細胞熱遷移實驗）等實驗也證實UDCA直接結(jié)合PPARγ，促進其核轉(zhuǎn)位。
圖6. UDCA直接結(jié)合并激活PPARγ
5、臨床樣本驗證：E. limosum和UDCA水平與腎臟IRI嚴重程度負相關(guān)
術(shù)后24小時（Post-IRI）患者的血清UDCA水平顯著低于術(shù)前（Pre-IRI），且術(shù)后發(fā)生急性腎損傷（AKI）的患者，其術(shù)前糞便中E. limosum豐度與血清UDCA水平，均顯著低于術(shù)后未發(fā)生AKI的患者。相關(guān)性分析顯示，UDCA水平與腎功能指標（如eGFR，腎小球濾過率）正相關(guān)，與SCr（血肌酐）、NGAL（中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白）等負相關(guān)。
圖7. E. limosum豐度和UDCA水平與腎IRI患者的腎損傷呈負相關(guān)
研究結(jié)論
腸道共生菌黏液真桿菌（E. limosum）通過產(chǎn)生代謝物熊去氧膽酸（UDCA），直接結(jié)合并激活 PPARγ，促進腎臟近端小管上皮細胞（PTECs）的脂肪酸氧化（FAO），增加ATP生成、減少脂質(zhì)蓄積，最終保護腎臟免受缺血再灌注損傷（IRI）。
參考文獻
Gut symbiont-derived ursodeoxycholic acid promotes fatty acid oxidation to protect against renal ischemia-reperfusion injury. Cell Reports Medicine. 2025
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本研究中通過麥特繪譜提供的Q300全定量代謝組學(xué)技術(shù)對小鼠盲腸內(nèi)容物代謝物進行絕對定量檢測，精準篩選出熊去氧膽酸這一由腸道共生菌衍生的關(guān)鍵代謝因子，為預(yù)防和治療腎缺血再灌注損傷提供了合理依據(jù)。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。