腎臟缺血再灌注損傷（IRI）是腎臟手術后的常見并發癥，也是臨床急性腎損傷（AKI）的主要誘因，嚴重影響患者預后與生活質量。目前臨床缺乏有效預防或治療腎臟IRI的策略，其病理生理機制復雜，涉及能量代謝異常、線粒體功能障礙、氧化應激以及細胞凋亡、鐵死亡、壞死性凋亡等異常細胞死亡方式。
近年來研究表明，腸道微生物群及其代謝物通過 “腸-腎軸” 與宿主腎臟相互作用，是腎臟疾病早期診斷和精準治療的潛在靶點。已有研究發現腸道微生物群可通過調節腎臟免疫反應與腎臟IRI形成雙向調控，抗生素重塑腸道菌群能保護腎臟免受IRI并阻止AKI向慢性腎病進展，但腸道菌群與IRI之間的因果關系仍不明確。
2025年9月，南方醫科大學南方醫院研究團隊在Cell Reports Medicine上在線發表了題為“Gut symbiont-derived ursodeoxycholic acid promotes fatty acid oxidation to protect against renal ischemia-reperfusion injury”的研究文章，圍繞 “腸道共生菌-代謝物-腎臟保護” 軸，通過多組學結合動物實驗、細胞實驗和臨床樣本驗證，闡述了腸道共生菌黏液真桿菌（E. limosum）及其代謝物（熊去氧膽酸，UDCA）對腎臟IRI的作用機制。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學技術檢測服務）
研究思路
圖1. 技術路線
研究結果
1、腎臟IRI重塑腸道菌群與代謝物
為探究腎臟缺血再灌注損傷與腸道菌群及代謝組的關系，首先通過16S測序分析IRI小鼠腸道菌群變化，在屬水平上，IRI小鼠真桿菌屬（Eubacterium）等有益菌豐度降低。且糞菌移植實驗證實了IRI小鼠供體糞便會加劇受體小鼠腎臟損傷，表明IRI改變的腸道菌群可反饋加重IRI。
對IRI小鼠盲腸內容物進行代謝物測定，篩選出熊去氧膽酸（UDCA）、丁酰肉堿等潛在保護性代謝物，僅UDCA能顯著減輕IRI誘導的腎臟損傷；抗生素（ABX）處理降低小鼠盲腸UDCA水平，證實UDCA由腸道菌群產生，且口服UDCA可逆轉IRI小鼠血清UDCA降低，表明腸道來源UDCA可進入循環。
RT-qPCR顯示黏液真桿菌（E. limosum）是假手術小鼠盲腸中豐度最高的黏液真桿菌屬菌種，且其豐度與盲腸UDCA水平呈正相關。體外實驗證實E. limosum可產生UDCA；體內實驗結果顯示，E. limosum灌胃可顯著升高小鼠糞便和血清UDCA水平。
圖2. 腎臟IRI改變了小鼠的腸道微生物群及代謝產物
2、E. limosum和UDCA均能緩解腎臟IRI
進一步驗證了E. limosum和UDCA在腎臟IRI中的保護作用。E. limosum預處理可減輕IRI小鼠腎小管損傷和細胞凋亡，減少腎臟巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，改善IRI誘導的腸道屏障損傷（恢復緊密連接完整性），降低血清LPS（脂多糖）和LBP（脂多糖結合蛋白）水平；UDCA預處理減輕腎小管損傷和細胞凋亡，抑制炎癥細胞浸潤，且ABX耗竭菌群后，UDCA仍能減輕IRI小鼠腎臟損傷，證明UDCA的保護作用不依賴于整體腸道菌群。
圖3. E. limosum和UDCA改善小鼠腎臟IRI
3、UDCA改善腎臟FAO功能
轉錄組分析結果表明UDCA處理顯著富集PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）信號通路、脂肪酸降解等FAO相關通路，逆轉IRI誘導的FAO關鍵基因（Cpt1B、Ucp1）表達降低和脂質蓄積標志物PLIN2表達升高，同時增加腎臟ATP生成，減少血清和腎臟脂質蓄積。在HK-2細胞H/R（缺氧/復氧） 模型中，UDCA可提高細胞活力，減少脂質蓄積，恢復ATP生成，且對FAO相關基因的調控作用與體內實驗一致。
圖4. UDCA減輕H/R誘導的HK-2細胞中FAO失調和脂質積累
4、PPARγ是UDCA調控FAO的關鍵靶點
基于轉錄組結果及PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）是FAO和能量穩態重要上游調控因子的研究，進一步探究UDCA是否通過PPARγ保護腎臟免受IRI。體內實驗結果表明，PPARγ抑制劑 T0070907可逆轉UDCA對腎臟的保護作用，同時阻斷UDCA對FAO相關基因的調控（CPT1B、UCP1 表達降低，PLIN2表達升高），導致ATP生成減少、脂質蓄積增加；在HK-2細胞中，T0070907處理或PPARγ敲低均逆轉UDCA對H/R損傷的保護作用，包括細胞活力降低、脂質蓄積增加，FAO相關基因表達也被逆轉。
圖5. 體內外實驗結果顯示PPARγ是UDCA調控FAO的關鍵靶點
為明確UDCA改善腎臟IRI中PPARγ介導的FAO的分子機制，通過分子對接模擬預測二者相互作用模式，發現UDCA可進入PPARγ活性口袋，與LEU-228、ARG-288氨基酸殘基形成氫鍵，分子動力學模擬進一步驗證其相互作用穩定性，SPR（表面等離子共振）、DARTS（藥物親和反應靶點穩定性分析）、CETSA（細胞熱遷移實驗）等實驗也證實UDCA直接結合PPARγ，促進其核轉位。
圖6. UDCA直接結合并激活PPARγ
5、臨床樣本驗證：E. limosum和UDCA水平與腎臟IRI嚴重程度負相關
術后24小時（Post-IRI）患者的血清UDCA水平顯著低于術前（Pre-IRI），且術后發生急性腎損傷（AKI）的患者，其術前糞便中E. limosum豐度與血清UDCA水平，均顯著低于術后未發生AKI的患者。相關性分析顯示，UDCA水平與腎功能指標（如eGFR，腎小球濾過率）正相關，與SCr（血肌酐）、NGAL（中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白）等負相關。
圖7. E. limosum豐度和UDCA水平與腎IRI患者的腎損傷呈負相關
研究結論
腸道共生菌黏液真桿菌（E. limosum）通過產生代謝物熊去氧膽酸（UDCA），直接結合并激活 PPARγ，促進腎臟近端小管上皮細胞（PTECs）的脂肪酸氧化（FAO），增加ATP生成、減少脂質蓄積，最終保護腎臟免受缺血再灌注損傷（IRI）。
參考文獻
Gut symbiont-derived ursodeoxycholic acid promotes fatty acid oxidation to protect against renal ischemia-reperfusion injury. Cell Reports Medicine. 2025
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本研究中通過麥特繪譜提供的Q300全定量代謝組學技術對小鼠盲腸內容物代謝物進行絕對定量檢測，精準篩選出熊去氧膽酸這一由腸道共生菌衍生的關鍵代謝因子，為預防和治療腎缺血再灌注損傷提供了合理依據。麥特繪譜開創性地搭建了醫學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優選合作伙伴。麥特繪譜已為數百家三甲醫院、科研院所和企業提供多組學一站式整體解決方案，協助客戶與合作伙伴發表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權威期刊。