PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality）概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。它的原理不難理解：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變（germline mutation）的癌癥患者體內(nèi)的腫瘤攜帶著特定的DNA修復(fù)缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復(fù)的PARP抑制劑尤其敏感。由于這一特性，PARP抑制劑的療效有望拓展到其它攜帶著同樣DNA修復(fù)缺陷的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等。為此，對PARP抑制劑的研發(fā)已經(jīng)成為抗癌領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。
合成致死是指當(dāng)兩種不同的基因或蛋白同時發(fā)生變化時會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因／蛋白中如果只有一種異常則不會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP1的作用是通過與DNA損傷位點(diǎn)相結(jié)合（大多為單鏈DNA斷裂）并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用，PARP1能夠募集其它DNA修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復(fù)DNA損傷。PARP抑制劑通過與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)的結(jié)合，導(dǎo)致PARP蛋白無法從DNA損傷位點(diǎn)上脫落。被束縛在DNA上的PRAP在DNA復(fù)制時會導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯和DNA復(fù)制無法順利進(jìn)行。這時候，細(xì)胞通常會激發(fā)稱為同源重組修復(fù)（Homologous Recombination Repair, HRR）的修復(fù)方法來修復(fù)這個錯誤。BRCA1、BRCA2和其它稱為“類BRCA” （BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，當(dāng)這些蛋白功能受損導(dǎo)致HRR功能失常時，細(xì)胞運(yùn)用的其它DNA修復(fù)方法通常會引入大規(guī)模的基因組重組，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
愛思益普團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了PARP靶點(diǎn)的細(xì)胞2D增殖實(shí)驗(yàn)平臺，致力于后續(xù)新藥的研發(fā)。
