2024年10月，賽諾菲將補體C1S抗體藥物Enjzymo的全球權益出售給意大利老牌藥企Recordati。該藥物主要用于治療自身免疫性溶血性貧血，后者支付8.25億美元預付款，2.5億美元商業里程碑金額。據統計，截至2024年8月，Enjzymo收入超1.1億美元，預計2025財年收入將超過1.65億美元。隨著對補體藥物研究的不斷深入，在研補體藥物數量持續增長，適應癥也拓展到神經學、眼科、肌無力和糖尿病腎病等，補體藥物也進入了2.0新時代。

補體系統和C1S在維持體內平衡方面起著關鍵作用，他們的功能障礙與多種罕見病及自身免疫性疾病相關。激活的C1S會作用于許多細胞蛋白并發揮多種調節作用，已發現激活的C1S從細胞表面切割主要組織相容性復合體I （MHC I）并水解β2-微球蛋白（β2-microglobulin，B2M），影響T細胞介導的免疫反應。C1S還可以切割高遷移率族蛋白B1(HMGB1)，這是自身免疫性疾病中的一種顯著的自身抗原。因此，C1S激活會通過多種機制影響生理和病理過程。另外，C1S的抑制可以在補體級聯反應的早期階段阻斷該系統。因此，通過抑制C1S來抑制過度活化的補體通路成為了新的選擇。

近岸蛋白提供高質量C3/C5/C8/C1S/C1q R1等系列補體蛋白產品，適用于動物免疫、抗體篩選、功能評估和質量控制等不同環節的需求。

補體是一組多分子能自身裝配的生物活性系統，由近20種理化性狀和免疫學特性不同的血漿蛋白組成，被激活時，前體各成分分子便按一定順序呈鏈鎖的酶促反應。有兩種活化途徑:“經典途徑”(抗原抗體結合而啟動)及“替代途徑”(被微生物等激活)。激活所產生的小肽可致炎癥反應及調節免疫等。

經典途徑由C1觸發，C1是一種由識別蛋白C1q和兩種絲氨酸蛋白酶C1r和C1S組成的多分子復合物。在C1q識別之后，C1r被自動激活，并進而激活C1S。C1r和C1S的激活都涉及切割特定的Arg-Ile鍵，將單鏈原酶轉化為二硫鍵連接的活性蛋白酶（A和B）?；罨腃1S隨后裂解底物C4和C2，導致C3轉化酶（C4b和C2b的復合物）的形成，C3轉化酶將C3裂解為C3a和C3b，然后裂解C5并觸發由C5b、C6、C7、C8和聚合物C9組成的所謂膜攻擊復合物（MAC）的形成^[1-4]。

圖1. C1S經典途徑和替代途徑

C1S基因位于12號染色體的短臂（12p13.31），包含12個外顯子，編碼688個氨基酸的前體C1S蛋白^[5，6]。在其N末端區域，該蛋白含有通過表皮生長因子（EGF）樣結構域連接的CUB2和CUB1結構域，隨后是補體控制蛋白（CCP）模塊CCP1和CCP2。C1S的C末端區域具有絲氨酸蛋白酶（SP）結構域（殘基423-688），其包含活化肽樣片段（殘基424-437）。在其活化過程中，C1S被切割成422個氨基酸的重鏈（A鏈）和251個氨基酸的輕鏈（B鏈）。值得注意的是，C1S在許多位點被糖基化，其絲氨酸蛋白酶活性顯示出胰蛋白酶樣特異性，并切割底物蛋白中的精氨酸鍵。

表1.靶向C1S藥物的進展