體外實(shí)驗(yàn)?zāi)茏C明ADC能殺死癌細(xì)胞，但藥物在活的動(dòng)物體內(nèi)會(huì)怎么表現(xiàn)？這才是決定ADC能否進(jìn)入人體試驗(yàn)的關(guān)鍵。愛(ài)思益普的ADC體內(nèi)評(píng)價(jià)平臺(tái)，為候選藥物提供從"紙面數(shù)據(jù)"到"實(shí)戰(zhàn)驗(yàn)證"的完整支持。
腫瘤模型是體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)的核心。平臺(tái)建立了多種腫瘤異種移植模型（CDX），把人的癌細(xì)胞接種到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，讓腫瘤生長(zhǎng)后再用ADC治療。通過(guò)測(cè)量腫瘤體積變化，計(jì)算腫瘤抑制率，判斷ADC的體內(nèi)藥效。在某TROP2-ADC項(xiàng)目中，平臺(tái)通過(guò)CDX模型發(fā)現(xiàn)候選分子在乳腺癌模型中的腫瘤抑制率達(dá)85%。
更貼近臨床的是患者來(lái)源異種移植模型（PDX）——直接把患者的腫瘤組織接種到小鼠體內(nèi)。這種模型保留了患者腫瘤的原始特征（包括異質(zhì)性、基因突變等），預(yù)測(cè)臨床療效的價(jià)值更高。愛(ài)思益普可根據(jù)客戶需求構(gòu)建定制化PDX模型。
藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究追蹤ADC在動(dòng)物體內(nèi)的"行蹤"。由于ADC同時(shí)包含大分子抗體和小分子載荷，PK分析比普通藥物復(fù)雜得多。平臺(tái)建立了基于ELISA和電化學(xué)發(fā)光（ECL）的免疫分析方法，分別檢測(cè)總抗體（不管是否掛了彈頭）和偶聯(lián)抗體（只檢測(cè)掛了彈頭的抗體）。兩者的差異反映了ADC在體內(nèi)"掉彈頭"的速度。對(duì)于釋放的載荷和代謝產(chǎn)物，平臺(tái)開(kāi)發(fā)了高靈敏度的LC-MS/MS方法，支持血漿、血清、組織等多種樣品的定量分析。
安全性評(píng)價(jià)同樣不可或缺。ADC的脫靶毒性是臨床失敗的主要原因之一。愛(ài)思益普建立了覆蓋90個(gè)安全性相關(guān)靶點(diǎn)的Safety Panel，系統(tǒng)性預(yù)測(cè)ADC對(duì)心血管、神經(jīng)、代謝等系統(tǒng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在某項(xiàng)目中，平臺(tái)通過(guò)Safety Panel檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物對(duì)肌肉鈉通道有潛在抑制作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后治療窗口提升了2.5倍。
從靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體篩選、偶聯(lián)工藝、體外藥效、體內(nèi)PK/PD到安全性評(píng)價(jià)，愛(ài)思益普構(gòu)建了覆蓋ADC研發(fā)全鏈條的一體化服務(wù)平臺(tái)，采用"模塊化篩選+定制化服務(wù)"的靈活模式，已支持全球藥企完成數(shù)十項(xiàng)ADC項(xiàng)目的IND申報(bào)，助力創(chuàng)新藥物從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。