《世界阿爾茨海默病報告》顯示，我國阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者已超過千萬，居世界首位。AD起病隱匿，進行性發展，發病機制尚無定論，臨床缺乏有效治療手段，早期發現對于干預認知障礙進展意義重大。
賈偉教授團隊深耕AD代謝研究十余載，作為全球阿爾茨海默病代謝組學聯盟（Alzheimer Disease Metabolomics Consortium , ADMC）的核心成員，早在2013年，賈偉教授團隊就與美國的杜克大學、夏威夷大學、德國的環境健康研究中心等二十余個科研團隊合作，基于大規模多中心隊列、全球領先的代謝組學和神經影像平臺開展AD相關的研究[3-5]。接下來繪譜君邀請您一起鑒讀賈偉教授團隊十余年AD研究的最新進展，探究如何消除“腦海中的橡皮擦”。
01
Cell Rep Med最新報道
千例隊列超多模型探究AD致病機制
2024年5月1日，賈偉教授團隊在Cell Reports Medicine上發表了題為：Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment 的研究論文，建立健康人（n=682）、輕度認知障礙（n=535）、阿爾茨海默?。╪=637）臨床隊列，在老年嚙齒動物、細胞和藥物治療大小鼠等水平進一步驗證，從而探究衰老相關的認知障礙的致病機制和潛在干預方法[10]。
研究思路圖
腸道膽汁酸吸收增加會導致與年齡相關的認知障礙
主要結論
基于臨床隊列、動物模型、原代海馬神經細胞等水平，發現腸道對結合型膽汁酸吸收特異性增加，進而促使氨入血增加，是誘導突觸丟失的關鍵，體內外驗證實驗證明藥物抑制腸道膽汁酸的重吸收是緩解衰老相關認知障礙的一種有效策略。
02
Nat Commun最新報道
萬例隊列機器學習全面評估AD代謝特征
2024年5月7日，賈偉教授團隊在Nature Communications上發表了題為：Metabolic phenotyping reveals an emerging role of ammonia abnormality in Alzheimer’s disease的研究論文，對來自不同認知狀態的樣本（中國人群n=1397；歐美人群n=7685）進行了多中心分層血清代謝組學研究，涵蓋認知正常（CN）、主觀認知障礙（SCD）、輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默?。ˋD）患者，全面評估AD疾病代謝特征[11]。
研究思路圖
氨紊亂或為阿爾茨海默病潛在新靶點
主要結論
基于近萬例隊列研究數據建立AD亞型預測機器模型，發現氨在AD不同階段中具有水平差異(AD>MCI>SCD>CN)，與已確認的膽汁酸、谷氨酸和BCAA相關代謝特征具有顯著相關性，驗證了氨代謝異常在阿爾茨海默病中可能發揮的核心作用和作為AD診療新靶點的潛力，助力AD早期診斷。
03
十年一劍，厚積薄發
腸道菌群-代謝物-腦軸：AD診療新視野
十年攻堅，賈偉教授研究團隊持續聚焦微生物與代謝領域，從多中心、跨地域、大隊列、聯合全球團隊等層面揭示了腸道菌群及代謝紊亂對神經精神類疾病發生發展的重要影響。
過去的研究闡明了結合型膽汁酸與氨水平升高在肝性腦病、衰老相關認知障礙中的關鍵作用，提出了腸道菌群-膽汁酸-腦軸在AD及認知障礙發生發展中具有重要地位。
近日，團隊深入探索AD相關代謝特征，發現氨在AD不同階段中具有水平差異(AD>MCI>SCD>CN)，與已確認的膽汁酸、谷氨酸和BCAA相關代謝特征具有顯著相關性，并且基于近萬例隊列研究數據建立AD亞型預測機器模型，推動了對AD病理機制的探索，為疾病診療提供全新視野。
賈偉教授團隊十余年AD等精神類疾病研究節點
AD代謝標志物的最初發現
2018年由賈偉教授、杜克大學（美國）等二十余家研究單位在Alzheimer’s & Dementia權威期刊同期發表了兩篇前沿性文章，建立兩個千例隊列（n1=1562，n2=1464），采用靶向代謝組學分析策略，系統闡明了腸道微生物代謝產物膽汁酸與三種AD生物標記物（A/T/N=淀粉樣蛋白/tau蛋白/神經退化）之間的關聯[3,4]。（點此查看文章解讀）
AD/肝性腦病發病及干預靶標
2020年賈偉教授、美國杜克大學腦科學研究院等在國際學術期刊Medicinal Research Reviews對AD與肝性腦病(hepatic encephalopathy)發病中的腸道菌群紊亂、外周與中樞膽汁酸、膽固醇代謝異常等共性機制進行了闡述，提出了”腸道菌群-膽汁酸-腦”關系軸可能是AD/肝性腦病發病及干預靶標的假說[5]。（點此查看文章解讀）
AD代謝進展男女有別
2023年賈偉教授團隊在Advanced Science期刊再解密AD代謝進展的性別差異，通過千例隊列隨訪，全面刻畫男性和女性膽汁酸譜水平隨著疾病階段變化的軌跡，發現男性比女性變化的更早且更顯著，證實膽汁酸對預測疾病進展有積極作用[7]。（點此查看文章解讀）
全面評估AD代謝特征：診療新視野
2024年賈偉教授團隊幾乎同期在Cell子刊和Nature子刊分別發表兩篇AD重磅研究，通過原代海馬神經元細胞、大小鼠、萬例臨床隊列等多模型、多中心研究數據集，并建立機器學習模型，全面評估AD代謝特征：再次驗證膽汁酸、支鏈氨基酸和興奮性神經遞質與AD密切相關，并解密AD診療新靶點：氨代謝異常在AD中可能發揮核心作用[10,11]。
賈偉教授
● 歐洲科學院生理學與神經科學學部院士
● 上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院轉化醫學中心主任
● 香港大學李嘉誠醫學院藥理系終身講席教授
● 麥特繪譜生物科技（上海）有限公司創始人
研究成果在Science, Sci Transl Med，Cancer Cell, Cell Metab, Blood, PNAS, Nat Rev Drug Discov, Nat Rev Gastroenterol Hepatol等頂級學術期刊發表500余篇?？傄寐食^40000次 (H index = 95)。2013年一項研究成果被Science雜志入選當年全球十大科技突破，2021年的研究被Cell Metabolism雜志入選胰島素發現100周年特刊。
2020-2023連續四年榮登愛思唯爾“高被引學者”榜單。
主持美國國立衛生研究院項目、科技部973重大科學研究、科技部國際合作專項等項目。
申請國際國內專利30余項，軟件著作權20余項。
發表《醫學代謝組學》、《精準醫學與代謝組學》等專著6部。
參考文獻
1.Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov. 2008
2.阿爾茨海默病代謝組聯盟(Alzheimer’s Disease Metabolomics Consortium, ADMC): https://sites.duke.edu/adnimetab/
3.Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer’s disease—An emerging role for gut microbiome. Alzheimers Dement. 2018
4.Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimers Dement. 2018
5.Expert insights: The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer’s disease and hepatic encephalopathy. Med Res Rev. 2020
6.專利（US 2021/0293794 A1）
7.Serum bile acids improve prediction of Alzheimer’s progression in a sex-dependent manner. Advanced Science. 2023
8.Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis. Sci China Life Sci. 2023
9.Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity, Cell Metabolism. 2024
10.Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment. Cell Reports Medicine. 2024
11.Metabolic phenotyping reveals an emerging role of ammonia abnormality in Alzheimer’s disease. Nature Communications. 2024
END