隨著人口老齡化加劇，全球每3秒新增1例阿爾茨海默病患者，當(dāng)記憶的橡皮擦開始失控，這種“大腦生銹”的致命疾病正成為當(dāng)今社會的頭號公敵。限時飲食（TRF，每天控制8小時內(nèi)進食，其余時間保持空腹）作為一種非藥物治療方法，近年來被嘗試用于改善多種疾病并具有延壽的潛在價值，其與熱量限制相似，可能通過調(diào)節(jié)代謝途徑改善AD癥狀，但機制仍不清楚。
2025年2月，西北農(nóng)林科技大學(xué)劉志剛、劉學(xué)波、陜西師范大學(xué)施琳和北京大學(xué)深圳醫(yī)院胡俊聯(lián)合在iMeta（IF=23.8）在線聯(lián)合發(fā)表了題為“Time-restricted feeding mitigates Alzheimer's disease-associated cognitive impairments via a B. pseudolongum-propionic acid-FFAR3 axis”的文章，臨床試驗顯示，4個月TRF改善了AD患者認(rèn)知功能，動物實驗也證實其通過調(diào)節(jié)腸道菌群（如Bifidobacterium pseudolongum）和代謝物（如丙''酸）發(fā)揮作用，且丙''酸可穿透血腦屏障，揭示Bifidobacterium pseudolongum和丙''酸是AD潛在治療靶點。（麥特繪譜提供Q200宏代謝檢測服務(wù)）
研究思路
圖1. 技術(shù)路線
研究結(jié)果
1. TRF減輕AD患者和小鼠認(rèn)知功能障礙
本研究通過4個月的小規(guī)模TRF臨床試驗發(fā)現(xiàn)TRF顯著改善了9名AD患者的認(rèn)知功能，特別是在執(zhí)行功能方面。在動物實驗中，6月齡的5xFAD小鼠接受3個月的TRF干預(yù)后，Morris水迷宮測試顯示其空間記憶受損情況得到顯著改善，逃避潛伏期縮短，目標(biāo)象限停留時間和路程比恢復(fù)至正常水平。免疫熒光染色顯示，TRF減少了Aβ斑塊面積，增加了小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并降低了促炎因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，同時提升了BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的表達(dá)。這些結(jié)果表明，TRF可通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能和減少神經(jīng)炎癥，緩解AD的病理表現(xiàn)，增強認(rèn)知功能。
圖2. TRF緩解AD相關(guān)的認(rèn)知障礙
2. 多組學(xué)揭示TRF通過腸-微生物-代謝物-腦軸改善AD小鼠認(rèn)知障礙
通過海馬組織轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)TRF顯著影響基因表達(dá)，上調(diào)與IL-6信號通路、線粒體調(diào)控和行為正向調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，同時下調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的基因。糞便宏代謝靶向代謝組學(xué)分析（麥特繪譜提供）顯示，TRF顯著增加了AD小鼠糞便中膽汁酸和短鏈脂肪酸（SCFAs）的濃度，特別是丙''酸（PA），同時降低了脂肪酸和有機酸的水平。腸道微生物組學(xué)分析表明，TRF未改變AD小鼠的微生物多樣性，但顯著改變了微生物組成，特別是富集了Akkermansia muciniphila和Bacteroides pseudolongum等有益菌。多組學(xué)整合分析揭示，TRF調(diào)控的基因表達(dá)、代謝物和微生物群之間存在密切關(guān)聯(lián)，表明TRF通過腸-微生物-代謝物-腦軸改善AD認(rèn)知功能障礙。
圖3. 多組學(xué)揭示TRF通過腸-微生物-代謝物-腦軸改善AD小鼠認(rèn)知障礙
3. 腸道菌群對TRF改善AD小鼠認(rèn)知功能障礙起關(guān)鍵作用
通過廣譜抗生素（ABX）清除AD小鼠腸道菌群2周后，再進行4周TRF干預(yù)，以驗證腸道菌群在TRF改善AD認(rèn)知障礙中的作用。結(jié)果顯示，腸道菌群耗竭消除了TRF對AD小鼠認(rèn)知功能的改善效果，表現(xiàn)為巴恩斯迷宮測試中逃避潛伏期、目標(biāo)孔潛伏期及接近目標(biāo)孔次數(shù)未見顯著改善。免疫熒光染色表明，ABX雖能減少Aβ沉積，但效果不及TRF，且TRF誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞向Aβ斑塊聚集的作用也被消除。此外，ABX處理使腦內(nèi)TNF-α水平上升、IL-1β水平下降，而TRF可顯著降低這兩種炎癥因子水平，但該效應(yīng)在腸道菌群清除后消失。這表明腸道菌群是TRF改善AD認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素。
圖4. 腸道菌群移除會消除TRF對AD小鼠的改善作用
4. 假長雙歧桿菌產(chǎn)生PA共同改善AD小鼠的認(rèn)知功能障礙
4周口服B. pseudolongum干預(yù)，結(jié)果顯示，B. pseudolongum顯著改善了AD小鼠的認(rèn)知功能，表現(xiàn)為逃避潛伏期、目標(biāo)孔潛伏期和接近目標(biāo)孔次數(shù)的降低。此外，該干預(yù)減少了Aβ沉積，增加了斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并降低了TNF-α水平，但對IL-1β無影響。B. pseudolongum還顯著恢復(fù)了AD小鼠糞便中降低的PA水平。這表明B. pseudolongum通過促進PA生成改善AD認(rèn)知障礙和病理損傷。
圖5. B.pseudolongum干預(yù)緩解AD小鼠的認(rèn)知損傷
5. PA能穿透血腦屏障，提高認(rèn)知能力
腹腔注射丙''酸鈉（PA）干預(yù)AD小鼠，發(fā)現(xiàn)PA顯著改善了認(rèn)知功能，減少了Aβ聚集，增加了小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并上調(diào)了BDNF表達(dá)。同時，PA降低了TNF-α和IL-1β水平。PET成像顯示，PA能穿透血腦屏障，主要在下丘、中腦、紋狀體和海馬等關(guān)鍵腦區(qū)代謝。PA治療恢復(fù)了AD小鼠腦內(nèi)降低的PA代謝信號，并通過抑制JNK磷酸化和上調(diào)BDNF表達(dá)，減輕認(rèn)知損傷和AD病理進展。
圖6. PA改善AD認(rèn)知障礙
6. 敲低FFAR3可消除TRF的神經(jīng)保護作用
腦室注射shRNA特異性敲低FFAR3（游離脂肪酸受體3）表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FFAR3敲低消除了TRF對AD小鼠認(rèn)知功能的改善作用，逆轉(zhuǎn)了TRF減少Aβ聚集和促進小膠質(zhì)細(xì)胞募集的效果，同時抵消了TRF對神經(jīng)炎癥因子的抑制作用。這表明FFAR3在TRF干預(yù)AD的保護機制中起關(guān)鍵作用。
圖7. 敲低FFAR3可消除TRF的神經(jīng)保護作用
7. PA作為AD患者的生物標(biāo)志物，在緩解認(rèn)知障礙方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用
通過病例對照研究和TRF臨床干預(yù)試驗，分析AD患者和健康受試者的糞便PA濃度。結(jié)果顯示，AD患者糞便中PA水平顯著降低，且PA與認(rèn)知功能呈顯著正相關(guān)。TRF干預(yù)后，PA水平提升與認(rèn)知功能改善密切相關(guān)，這表明PA可作為AD的潛在生物標(biāo)志物。
圖8. PA可作為AD的潛在生物標(biāo)志物
小結(jié)
時間限制性飲食（TRF）通過調(diào)節(jié)AD小鼠中的B. pseudolongum-PA-FFAR3軸改善認(rèn)知障礙，為神經(jīng)退行性疾病的非藥物治療開辟了新途徑。
繪譜幫你測
通過Q200宏代謝技術(shù)對糞便樣本進行靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TRF顯著增加了AD小鼠糞便中膽汁酸和短鏈脂肪酸（SCFAs）的濃度，特別是丙''酸（PA），為進一步揭示PA是AD中腸-微生物-代謝物-腦軸中的關(guān)鍵一環(huán)提供了證據(jù)。
麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高端代謝組學(xué)技術(shù)平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學(xué)代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)服務(wù)，已成為全球多組學(xué)研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學(xué)一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章500+篇，累計影響因子5000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權(quán)威期刊。