● 抗腫瘤
Science：發現常見維生素的免疫調節作用：高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強了多個腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，脆弱擬桿菌依賴維生素D促進抗腫瘤作用。
Nat Commun：核受體共活性4（NCOA4）可介導腫瘤細胞對奧希替尼Osi治療迅速觸發的耐藥性抵抗，并引入了結合銅離子載體以提高其初始療效。
Nature Cancer：腫瘤t6A水平受到微環境中蘇氨酸濃度的動態調控，蘇氨酸限制飲食有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤t6A（tRNA第37位腺苷發生t6A修飾）和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進程。
Nat Commun：致癌的纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)信號驅動了肝內膽管癌（ICC）中依賴于NFκB的糖酵解，抑制FGFR可通過代謝脆弱性治療膽管癌。
PNAS：高脂飲食HFD相關的腸道微生物群通過激活多態核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的產生來產生亮氨酸，從而促進癌癥的進展。
● 代謝流
Nature Cancer：穩定同位素標記的蘇氨酸，發現外源性蘇氨酸干預在膠質母細胞瘤干細胞（GSC）中的含量升高，蘇氨酸可調控腫瘤 t6A 水平。
Nat Commun: 利用同位素標記的葡萄糖代謝流揭示FGFR2信號刺激糖酵解基因表達和葡萄糖代謝重編程過程。
Cell Metab：穩定同位素示蹤（代謝流）實驗證實，在肺動脈外膜成纖維細胞（PAAFs）激活時，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加。
導讀目錄
1.Science | 維生素D調節微生物群依賴性的癌癥免疫
2.Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導非小細胞肺癌對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應性抵抗
3.Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發展
4.Nature Cancer | 蘇氨酸通過YRDC介導的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質母細胞瘤提供燃料
5.Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性
6.Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬
7.Nature | 耐力運動訓練多組學反應的時間動態
8.PNAS | 高脂肪飲食通過誘導腸道菌群介導的亮氨酸產生和PMN-MDSC分化來促進癌癥進展
資源領取
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01
Science | 維生素D調節微生物群依賴性的癌癥免疫
維生素D被報道具有抗癌作用，在免疫調節和微生物群落中扮演重要角色，但其活性影響癌癥發展的程度以及是否涉及免疫系統和/或微生物組，目前還尚不清楚。本研究通過展示維生素D和微生物共生群落對腫瘤的免疫響應之間的新聯系，發現并強調了維生素D是癌癥免疫和治療的潛在決定因素。
● 1. 已知Gc球蛋白是維生素D及其代謝物的結合蛋白，研究通過構建模型小鼠發現Gc的缺失可增加CD8 T細胞依賴性腫瘤的控制并增強了對免疫治療的反應。來自Gc−/−小鼠的糞便移植可增強抗癌免疫力，而移植到缺乏T細胞和B細胞的小鼠后保護作用消失，表明Gc−/−微生物群賦予的腫瘤抗性具有免疫依賴性。
● 2. 靶向代謝組學分析發現Gc−/−小鼠血漿中維生素D3及其代謝產物25-羥基維生素D3（25-OHD3）水平較低。喂食高維生素D3飲食小鼠的糞菌移植增強了多個腫瘤模型中抗免疫阻斷的效果，表明Gc的缺失通過改變腸道微生物組來增加維生素D依賴性的抗癌免疫力。隨后轉錄組測序等方法證實了這種調控由腸道上皮中的維生素D受體來介導。
● 3. 宏基因組學結果提示較高的維生素D可用性增加了脆弱擬桿菌的豐度，隨后證實了脆弱擬桿菌以維生素D依賴性的方式促進腫瘤抗性。基于不同癌種的人群隊列研究同樣表明，臨床維生素D水平與腫瘤發生和患者存活率相關。
參考文獻
Giampazolias E, Pereira da Costa M, Lam KC, et al. Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity. Science. 2024
02
Nature Communications | 鐵蛋白自噬介導非小細胞肺癌對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的適應性抵抗
奧希替尼（Osi）是一種廣泛使用的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），然而其耐藥性的出現限制了其在臨床上的療效與應用，部分原因是適應性耐藥細胞在初始治療期間逐漸進化。本研究通過代謝組學及一些列體內外實驗發現核受體共活性4（NCOA4）可介導腫瘤細胞對Osi治療迅速觸發的耐藥性抵抗，并引入了結合銅離子載體以提高其初始療效的新療法。
● 1. 通過構建腫瘤小鼠模型和體外細胞培養實驗，發現Osi治療可迅速誘導腫瘤細胞的適應性耐藥性。代謝組學分析發現氧化磷酸化（OXPHOS）在適應性抗性細胞中發生了顯著的改變，并進一步通過線粒體相關實驗證實了適應性抗性細胞依賴于活性的OXPHOS。
● 2. 轉錄組測序和定量PCR均揭示了Osi處理可誘導腫瘤細胞中（NCOA4，鐵蛋白自噬的關鍵蛋白）升高。進一步證實了NCOA4介導的鐵蛋白吞噬在適應性耐藥的腫瘤細胞中被激活，而敲除NCOA4顯著降低了Osi脅迫下鐵硫簇（ISC）蛋白和OXPHOS的合成、抑制Osi在體內外的自適應抗性的形成，表明NCOA4在治療適應性耐藥性中的核心作用。
● 3. 研究發現，適應性抗性細胞中的活性ISC蛋白合成能顯著提高對銅離子的敏感性，因此將Osi與低濃度的銅離子離子載體—elesclomol結合使用，發現腫瘤細胞的適應性耐藥性被顯著抑制，Osi的初始療效得到提高，且不會產生額外的毒性。
參考文獻
Wang H, Hu Q, Chen Y, et al. Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Nature Communications. 2024
03
Cell Metabolism | 5:2間歇性禁食方案通過肝臟PPARα和PCK1改善NASH和纖維化并減緩HCC的發展
NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┍徽J為是代謝綜合征在肝臟中的表現，可發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，一部分NASH患者可發展為肝細胞癌（HCC）。間歇性禁食（IF）在NASH及其向HCC轉變中的作用和分子機制尚不清楚。本研究發現IF 5:2方案在不影響總熱量攝入的情況下可以預防NASH的發展以及改善已建立的NASH和纖維化。此外，結合蛋白質組學、轉錄組學和代謝組學分析發現，過氧化物酶體增殖因子激活受體α （PPARα）和糖皮質激素信號誘導的PCK1可作為禁食反應的主要執行者共同作用。
● 1. 對小鼠的肝臟勻漿進行蛋白質組學分析，發現糖異生關鍵酶、脂肪酸氧化相關酶和生酮限速酶在禁食期間均顯著升高，而參與新生脂肪生成的關鍵酶在禁食期間顯著下調，且禁食小鼠的脂肪酸代謝和PPAR信號通路顯著富集，進一步證實PPARα是禁食反應的中心調節劑。
● 2. 對小鼠肝臟進行代謝組學分析發現，禁食誘導肝酮體3-羥基丁酸顯著增加，葡萄糖和乳酸降低，再飼喂時基本逆轉，通路分析進一步顯示， 空腹期間糖酵解、Warburg效應和丙酮酸代謝受到抑制，脂肪酸代謝和牛磺酸/次?；撬岽x顯著富集。
● 3. 轉錄組學分析進一步發現，禁食反應并不完全由PPARα協調，而是涉及多個轉錄因子和激素的復雜相互作用，如糖皮質激素（GCs）和糖皮質激素受體（GR）信號。
參考文獻
Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metabolism. 2024
04
Nature Cancer | 蘇氨酸通過YRDC介導的密碼子偏倚翻譯重編程為膠質母細胞瘤提供燃料
膠質母細胞瘤（GBM）是最常見的原發性惡性腦腫瘤，治療手段和效果非常有限，膠質母細胞瘤干細胞（GSC）的存在是導致其療效不佳的重要原因之一。該研究通過CRISPR等技術發現GSC同時上調YRDC表達和下調蘇氨酸分解代謝，促進tRNA第37位腺苷發生t6A修飾，導致整體翻譯加速。腫瘤 t6A 水平受到微環境中蘇氨酸濃度的動態調控，通過蘇氨酸限制飲食可有效降低血清蘇氨酸濃度，抑制腫瘤 t6A和異常蛋白翻譯，延緩腫瘤進程。
● 1. 轉錄組學數據分析發現， tRNA修飾酶的表達存在差異。具體來說，19種酶在GSCs中富集，17種酶在GBM中富集，而YRDC是GSCs和GBM中均上調的兩種酶之一。
● 2. 質譜分析顯示， 靶向YRDC可減少tRNA上的t6A，降低GSCs的存活率，阻礙蛋白翻譯，抑制腫瘤生長。缺乏YRDC的GSCs表現出較慢的翻譯速率。
● 3. 使用穩定同位素標記的蘇氨酸（[13C4,15N]L-蘇氨酸）追蹤蘇氨酸6小時，發現在GSCs中約有30%的蘇氨酸標記為t6A，在DGCs中標記水平較低。進一步通過質譜分析t6A水平，發現補充蘇氨酸可以在不影響總腺苷水平的情況下提高t6A水平，而飲食限制降低了t6A。
參考文獻
Wu X, Yuan H, Wu Q, et al. Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming. Nature Cancer. 2024
05
Nature Communications | FGFR抑制阻斷NF-?B依賴的葡萄糖代謝并賦予膽管癌代謝脆弱性
肝內膽管癌(ICC)中常見一類激活成纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)的基因組改變，這類患者對FGFR抑制劑治療的預后較好。然而介導FGFR2信號致癌活性的關鍵下游靶標和生物細胞學過程仍未知。本研究通過轉錄組學、代謝組學和磷酸化蛋白質組學研究，發現致癌的FGFR2信號驅動了ICC中依賴于NFκB的糖酵解，而對FGFR抑制反應的代謝重新編程賦予了新的靶向脆弱性。
● 1. 轉錄組測序結果顯示，FGFRi治療顯著下調了糖酵解的基因表達：其對糖酵解中第一限速酶的己糖激酶2 (HK2)表現出強烈的抑制作用，且其他參與糖酵解的基因也協同下調，而TCA循環有關基因沒有改變。該結果表明，FGFR抑制可以有效抑制FGFR2融合+ICC模型中糖酵解基因的表達。
● 2. 代謝組學檢測發現，FGFRi處理24h后，葡萄糖代謝中間體廣泛下調，富集分析顯示糖酵解是變化最大的通路。隨后利用13C6-glucose進行代謝流研究，結果發現M+2標記的檸檬酸/異檸檬酸、蘋果酸和α酮戊二酸(α-KG) 顯著減少，這表明進入TCA循環的葡萄糖流量也減少。以上結果表明FGFR2信號刺激糖酵解基因表達和葡萄糖代謝重編程，以支持FGFR2融合+ICC的生長。
● 3. 磷酸化蛋白質組學從3954種蛋白中檢測到19136個磷酸化位點，蛋白通路分析表明，FGFRi處理后NF-κB通路成分的磷酸化顯著減少。在進一步的機制研究中發現，FGFR2-MEK介導的NF-κB激活是維持高度活化的葡萄糖代謝和支持FGFR2融合+ICC模型生長所必需的。
● 4. 通過聯合抑制FGFR和線粒體氧化代謝等實驗進一步提示，抑制FGFR會導致葡萄糖代謝受損，限制ICC細胞的適應性，并在體外和體內產生靶向代謝脆弱性。
參考文獻
Zhen Y, Liu K, Shi L, et al. FGFR inhibition blocks NF-?B-dependent glucose metabolism and confers metabolic vulnerabilities in cholangiocarcinoma. Nature Communications. 2024
06
Cell Metabolism | 膳食攝入和靶向谷氨酰胺-絲氨酸代謝可控制病理性血管僵硬
在心血管疾病中，活化的血管成纖維細胞促進了膠原蛋白合成，使得血管僵硬。例如，在肺動脈高壓（PH）中，在疾病早期階段可發現外膜成纖維細胞被激活。然而，除了糖酵解之外，活化的肺動脈外膜成纖維細胞（PAAFs）的代謝需求還不清楚。本研究發現轉錄共激活因子YAP/TAZ通過調控谷氨酸和絲氨酸代謝來促進膠原蛋白合成，是影響血管纖維化和硬化的主要途徑，并且可以通過藥物或飲食干預脯氨酸和甘氨酸的合成需求，可以減少血管硬化并改善心血管功能。
● 1. 代謝組學檢測發現，PAAFs的激活會顯著改變細胞與脯氨酸和甘氨酸代謝相關的途徑。穩定同位素示蹤（代謝流）實驗證實：在PAAF激活時，谷氨酰胺和絲氨酸的代謝增加，并且這些氨基酸合成的脯氨酸和甘氨酸水平上升。此外，使用18F標記的谷氨酰胺（18F-FGln）結合正電子發射斷層掃描（PET）成像技術，觀察到激活的PAAFs增加對谷氨酰胺和絲氨酸的攝取，這些氨基酸作為脯氨酸和甘氨酸合成的底物，進而促進膠原蛋白的合成和PH中的血管硬化。
● 2. 隨后研究者試圖確定這些氨基酸代謝的調控因子，并根據已有報道鎖定了轉錄因子YAP和TAZ。通過Chip-seq分析TEAD（YAP和TAZ的轉錄因子）的結合位點，發現其控制谷氨酰胺/脯氨酸和絲氨酸/甘氨酸代謝相關的基因。敲除YAP和TAZ的小鼠模型證實了這兩個轉錄因子在體內對血管纖維細胞的代謝和膠原重塑活動具有協調作用。
● 3. 最后通過對單羧胺處理的大鼠使用GLS1和SHMT1的抑制劑進行試驗，確定了藥理學手段靶向谷氨酰胺和絲氨酸代謝可減少血管硬化并改善PH的肺血管功能；此外還發現通過飲食限制谷氨酰胺和絲氨酸的攝入也可改善PH。
參考文獻
Rachedi NS, Tang Y, Tai YY,et al. Dietary intake and glutamine-serine metabolism control pathologic vascular stiffness. Cell Metabolism. 2024
07
Nature | 耐力運動訓練多組學反應的時間動態
定期鍛煉有助于促進全身健康并預防疾病，但其潛在的分子機制尚不完全清楚。本文通過時間多組學和多組織分析揭示了對耐力訓練適應性反應的廣泛生物學見解，包括免疫、代謝、應激反應和線粒體途徑的廣泛調節。許多變化與人類健康有關，包括非酒精性脂肪性肝病、炎癥性腸病、心血管健康和組織損傷和恢復。
● 1. 對6個月大的雄性和雌性大鼠進行1、2、4或8周的漸進式跑步機耐力運動訓練，通過基因組學、蛋白質組學、代謝組學和蛋白質免疫分析技術對全血、血漿和18種組織進行檢測分析。
● 2. 轉錄學結果表明，在血液中，觀察到造血相關轉錄因子GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143富集；在心臟和骨骼肌中，觀察到一簇富集的Mef2家族轉錄因子基元，MEF2C是一種與肌肉相關的轉錄因子，參與骨骼、心臟和平滑肌細胞的分化，并與血管發育、心環形成和神經元分化有關。
● 3. 與其他組織相比，肝臟在染色質可及性方面表現出顯著的調控，包括在核受體信號傳導和細胞衰老途徑中。腓腸肌中，在蛋白質水平上，與過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）信號傳導和脂質合成與降解相關通路富集，由包括脂滴特征蛋白PLIN2、PLIN4和PLIN5在內的蛋白質驅動；在代謝組學水平上，醚脂和甘油磷脂代謝通路富集。
● 4. 代謝組學結果表明，肝臟中顯著富集的代謝物種類最多，其次是心臟、肺和海馬；1-甲基組氨酸（肌肉蛋白轉換的標志）在1、2和4周時在腎臟中上調，這可能表明在早期訓練時間點肌肉分解和通過腎臟的清除；腎臟的皮質醇水平大幅增加，這可能也是由于腎臟清除所致；肝臟在8周時顯示1-甲基煙酰胺的上調，這可能與炎癥有關。
參考文獻
MoTrPAC Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature. 2024
08
PNAS | 高脂肪飲食通過誘導腸道菌群介導的亮氨酸產生和PMN-MDSC分化來促進癌癥進展
高脂肪飲食（HFD）是通過破壞腸道微生物群導致癌癥惡性進展的高風險因素，然而，與HFD相關的腸道微生物群在癌癥發展中的作用仍不清楚。本研究發現在乳腺癌和黑色素瘤模型中，HFD相關的腸道微生物群通過激活多態核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的產生來產生亮氨酸，從而促進癌癥的進展。
● 1. 對61例女性乳腺癌患者糞便樣本進行16S rRNA基因測序表明，BMI > 24的患者Desulfovibrio的豐度與腫瘤大小和Ki67（腫瘤生長速度的指標）陽性呈正相關。
● 2. 通過流式細胞術檢測發現，與NFD組相比，HFD組和HDFMT組小鼠腫瘤內和循環中的PMN-MDSCs均顯著升高，并且PMN-MDSCs水平的增加在抗生素治療后被逆轉。
● 3. 與NFD小鼠的血清相比，HFD或HDFMT小鼠的血清都促進了MP細胞向MDSCs的分化，尤其是PMN-MDSC。
● 4. 靶向代謝組學結果表明，HFD小鼠糞便中支鏈氨基酸（BCAAs）水平，包括L-亮氨酸、L-纈氨酸和L-異亮氨酸，顯著高于NFD糞便；HFD和HDFMT組血清亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸濃度顯著高于NFD組；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸的生物合成是最顯著上調的代謝途徑。
● 5. 乳腺癌患者血清亮氨酸與BMI和腫瘤Ki67水平呈正相關；與良性腫瘤攜帶者相比，乳腺癌患者血清亮氨酸水平明顯升高；乳腺癌患者的糞便亮氨酸水平與Desulfovibrio屬呈正相關。
參考文獻
Chen J, et al. A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation. PNAS. 2024.
END