肝臟負責協調全身代謝，其功能異常會導致代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(MASLD)和肝細胞癌(HCC)等疾病。ATG9A是一種自噬相關的跨膜蛋白和脂質翻轉酶，調節脂質動力學，但其在肝臟發病機制中的作用尚不清楚。
2025年12月8日，電子科技大學張琳和中國科學院西北高原生物研究所趙曉輝共同通訊在Autophagy（IF 14.3）上發表了題為“ATG9A-PLA2G6 axis reprograms phospholipid metabolism to drive metabolic liver disease and hepatocellular carcinoma”的論文。研究發現ATG9A為雙重代謝效應因子，通過脂質重塑和細胞器應激來推動肝病的進展；ATG9A-PLA2G6軸可能是代謝性肝病和肝細胞癌的治療靶點。
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基因信息 ATG9A：與自噬相關的跨膜蛋白和脂類翻轉酶
實驗動物 6周齡雄性C57BL/6J小鼠
病毒產品 AAV8-TBG-Atg9a，AAV8-vector-GFP
注射方式 尾靜脈注射
病毒用量 2×108 vector genomes，200μL
WB結果和GFP熒光證實AAV8成功轉導
研究結果分享
1、ATG9A過表達擾亂肝臟自噬通量，加劇纖維化、減輕脂肪變性
作者通過數據庫發現，ATG9A轉錄水平在人肝細胞癌標本中相對于正常肝組織顯著上調，且蛋白水平在肝細胞癌腫瘤中升高。高糖高脂飲食(HFD)誘導的MASLD及其進行性亞型MASH，通過慢性代謝失調推動惡性轉化，構成了公認的肝癌危險因素。為了研究這種聯系，作者建立了正常飲食(ND)和HFD的模型，并利用AAV8構建了肝臟特異性Atg9a過表達小鼠。肝臟自噬評估發現Atg9a-OE小鼠肝臟LC3-II水平升高，SQSTM1/p62積累，表明自噬降解受損。進一步研究數據表明，ATG9A的表達增加可能會增強磷脂翻轉酶的活性，從而阻礙受損溶酶體的有效清除，最終損害自噬通量。過表達ATG9A不改變ND或HFD小鼠的肝臟重量或肝/體比，組織學上，ND Atg9a-OE小鼠表現出輕微的炎癥浸潤和纖維化，而HFD Atg9a-OE小鼠表現出更嚴重的癥狀。此外，盡管炎癥加劇，Atg9a-OE顯示出肝臟中的脂肪堆積有所減弱。以上結果表明肝臟ATG9A過表達促進炎癥和纖維化，抑制脂肪儲存，并破壞糖脂平衡。作者進一步構建了肝臟特異的atg9a基因敲除小鼠模型(atg9a-LKO)，發現ATG9A功能喪失加重肝纖維化和脂肪變性。
圖1. ATG9A激活了自噬通量，但損害了自噬體的降解
2、ATG9A與PLA2G6相互作用促進PC降解
作者研究發現ATG9A過表達擾亂甘油磷脂代謝，推測ATG9A可能與磷脂酶PLA2G6發生作用，從而促進GP的分解。鑒定ATG9A的結合因子，Co-IP證實了ATG9A和PLA2G6的直接作用。進一步探究ATG9A-PLA2G6相互作用的功能后果，發現ATG9A過表達通過抑制磷脂酰膽堿（PC）的合成和促進其分解代謝來破壞PC的代謝平衡。PLA2G6對PC的水解不僅產生LPC，還產生了游離脂肪酸(FFA)、花生四烯酸(AA)，導致炎癥發生；脂質過載進一步導致線粒體功能障礙。
圖2. 通過ATG9A上調加速PC分解代謝和炎癥信號
3、ATG9A-PLA2G6 結合促進肝細胞癌進展
作者探究了ATG9A在肝癌中的致癌作用，在人HCC-LM3細胞中過表達和敲低ATG9A。結果顯示，ATG9A的表達與增殖、遷移和侵襲能力呈正相關。在免疫缺陷小鼠中建立了細胞異種移植(CDX)模型，ATG9A過表達細胞的腫瘤生長動力學加速，證實了ATG9A在體內的致癌作用。進一步檢測發現ATG9A-PLA2G6相互作用與癌細胞遷移功能相關，ATG9A驅動的加速遷移直接依賴于PLA2G6結合；通過測定自噬通量，排除了自噬調節是癌細胞增殖的主要機制。以上發現將ATG9A驅動的代謝重連作為肝癌進展的一種新的機制，其中脂質代謝的改變通過膜動力學調節賦予增殖優勢。
圖3. ATG9A的非自噬功能促進細胞遷移
結論
綜上，ATG9A是連接膜脂動態與代謝性肝病和癌癥的關鍵調節因子，其在脂質代謝和蛋白質相互作用中的雙重作用揭示了其多方面的功能，確立了ATG9A是代謝性肝病和HCC的一個有前途的治療靶點。