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為闡明亮氨酸代謝酶在脂肪產熱中的功能，研究團隊通過降低這些酶在原代褐色脂肪細胞中的表達來研究它們的作用。敲低Auh會導致UCP1表達和耗氧率 (OCR) 降低，使用腺病毒過表達AUH導致UCP1表達和OCR升高。在小鼠BAT中注射AAV8-shAUH，降低了AUH和UCP1的表達以及室溫下BAT中的OCR，小鼠全身耗氧量下降；AAV8-shAUH降低了小鼠寒冷暴露期間維持體溫的能力。研究團隊進一步構建BAT特異性AUH敲除小鼠（AUH-UKO），發現BAT特異性敲除AUH不會改變BAT形態，但會顯著抑制產熱功能。AUH-UKO小鼠冷暴露后體溫較低，BAT中UCP1的表達和OCR也低于對照小鼠。進一步利用AAV8-AUH在小鼠體內過表達AUH，室溫下AUH過表達增加了BAT中的UCP1表達和OCR，提高小鼠基礎體溫，并增強冷暴露時的體溫維持能力。為證實UCP1在AUH調控產熱中的核心作用，研究團隊在WT與UCP1 敲除（Ucp1^−/−）小鼠中分別過表達AUH，結果顯示AUH無法再提升體溫與全身耗氧，證明AUH的促產熱效應完全依賴UCP1實現。

AUH催化3-MG-CoA水合為HMG-CoA，研究團隊探究了代謝物是否參與AUH功能。AAV-shAUH小鼠BAT中的 HMG-CoA 水平顯著降低，外源添加HMG-CoA可回補AUH敲低所導致的UCP1表達降低。在AUH-UKO小鼠中，HMG-CoA給藥恢復了BAT中的UCP1 表達和CL316,243刺激的全身耗氧量以及冷暴露期間的體溫，表明HMG-CoA有助于調節UCP1表達，并且補充HMG-CoA 可以挽救體內因AUH缺乏而導致的生熱作用受損。通過研究AUH對UCP1的幾種轉錄調節因子表達的影響，發現HMG-CoA有助于AUH調節的UCP1表達，部分是通過影響PPARγ活性。機制研究發現AUH一方面通過其代謝產物HMG-CoA，對脂肪產熱關鍵轉錄因子PPARγ第386位賴氨酸進行HMG化修飾（該位點在進化中高度保守）。這一修飾顯著增強了PPARγ與DNA的結合能力及其轉錄活性，從而在轉錄水平上激活Ucp1基因的表達。另一方面，AUH借助其RNA結合活性，直接識別并結合Ucp1 mRNA 3′非翻譯區中的AU富集元件（ARE），大幅延長Ucp1 mRNA的半衰期，進而在轉錄后層面提升UCP1蛋白水平。

鑒于AUH增加了BAT和原代褐色脂肪細胞中UCP1的表達，研究團隊進一步探究了AUH對WAT褐變的影響。在雄性WT小鼠的皮下WAT（sWAT）注射AAV8-AUH或AAV8-GFP，與對照小鼠相比，AAV-AUH小鼠sWAT中UCP1表達和OCR升高，脂肪細胞大小和sWAT重量減小。此外，感染Ad-AUH的原代白色脂肪細胞中的Ucp1 mRNA水平和OCR高于對照細胞，表明AUH促進WAT褐變。AUH過表達還提高了sWAT中HMG-CoA水平和PPARγ HMG化水平。GEO數據庫分析發現肥胖者WAT中AUH mRNA表達顯著低于瘦者，進一步研究了AUH對高脂飲食喂養（HFD）小鼠的抗肥胖作用，發現通過AAV在脂肪組織中過表達AUH能夠有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖，改善胰島素敏感性，并促進白色脂肪褐變。

本研究揭示了HMG-CoA的雙重身份：它既是能量代謝的中間產物，也是一種可被細胞感知的信號分子，通過共價修飾直接影響關鍵轉錄因子的活性。這種由代謝物所介導的翻譯后修飾，區別于經典的乙酰化、磷酸化等調控方式，為理解代謝物的信號功能提供了新視角。此外，AUH通過其RNA結合功能直接穩定Ucp1 mRNA，進一步證明了轉錄后調控在適應性產熱中的關鍵作用。基于這些發現，靶向AUH-HMGylation通路，有望成為治療肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的新方向。