糖尿病是全球主要的健康負擔，且與心血管并發癥密切相關；然而，糖尿病血管病變的空間分子圖譜仍未被清晰闡明。2026年3月，香港城市大學黃聿教授團隊聯合德國馬克斯·普朗克研究所Chak Kwong Cheng團隊在MedComm（IF10.7）期刊發表題為“Spatially Characterized Aortic Proteome Reveals Novel Regional Signatures and Glucocorticoid Receptor/Dipeptidase 1 Axis in Diabetic Vasculopathy”的研究論文。文章系統描繪了糖尿病狀態下胸主動脈與腹主動脈的空間蛋白組學圖譜，并首次揭示了 GR/DPEP1軸在糖尿病血管病變中的區域特異性調控機制。
· 維真助力：AAV·
基因信息 Dpep1：二肽酶1
實驗動物 db/m+、db/db小鼠
病毒產品 AAV1-ICAM2-shDpep1、AAV1-scramble
注射方式 尾靜脈注射
病毒用量 2×1011 vg per mouse
小鼠主動脈TA及AA中Dpep1被顯著敲低
研究結果
1、糖尿病小鼠主動脈空間蛋白質組特征
主動脈胸段（TA）與腹段（AA）存在顯著空間異質性，常規全組織分析會掩蓋區域特異性。功能檢測顯示，健康與糖尿病小鼠中TA的內皮功能、NO生成及 AMPK-eNOS通路活性均優于AA，而AA氧化應激與炎癥水平更高。研究采用激光捕獲顯微切割聯合質譜，構建空間分辨率蛋白質組，共鑒定4101種蛋白；聚類識別出TA優勢、AA優勢、TA-AA梯度三種表達模式，其中TA富集腎素-血管緊張素系統等血管重塑通路，AA則呈現穩態通路下調。此外，糖尿病主動脈出現77個蛋白上調、100個蛋白下調，伴隨細胞衰老、補體凝血通路激活及脂肪酸合成、AMPK信號等代謝通路抑制，同時篩選出SERPINA1、FASN等5個新型標志物。直接比較TA與AA顯示，糖尿病顯著重塑兩段主動脈的蛋白差異格局：健康鼠AA較TA有180個上調、41個下調蛋白，糖尿病鼠僅26個上調、46個下調，且AA相對TA出現N-聚糖合成、cAMP與鈣信號通路上調。
非糖尿病和糖尿病小鼠胸、腹主動脈的表型異質性
2、Dpep1介導糖尿病血管炎癥和內皮功能障礙
健康與糖尿病狀態下，血管不同區域的轉錄調控因子（TR）存在顯著空間異質性，研究篩選出18個區域特異性差異表達TR，其中DPEP1在糖尿病胸主動脈中特異性上調，并被證實為糖尿病血管病變的關鍵調控分子。實驗證實高糖和脂多糖（LPS）均可誘導DPEP1表達，其中LPS效應更強；此外TA的基礎表達和誘導反應均高于AA。為驗證DPEP1功能，研究者采用兩種策略，首先使用西司他丁（DPEP1抑制劑）治療健康及糖尿病小鼠4周后，發現未影響小鼠血糖、體重及血清LPS水平，但顯著抑制TA和AA中DPEP1酶活性，降低MPO（中性粒細胞標志）活性，減輕血管炎癥并改善內皮功能。隨后使用AAV1-shDpep1特異性敲低內皮Dpep1同樣抑制MPO活性、減輕炎癥并改善內皮功能，排除了腎臟介導的間接血管效應。
糖尿病相關Dpep1上調導致的血管炎癥和內皮功能障礙
3、層流剪切力介導和地塞米松誘導的GR/DPEP1軸
DPEP1在糖尿病TA中尤為顯著的上調提示其存在區域特異性調控。鑒于TA與AA在血流剪切力上存在固有差異，研究者推測糖尿病狀態與機械力協同作用，進而驅動DPEP1在TA中選擇性高表達。研究者首先發現多個經典剪切力敏感蛋白在TA與AA間表達迥異，提示剪切力可能調控DPEP1。體外實驗證實層流剪切力（LSS）以強度依賴性方式誘導內皮細胞DPEP1表達，且LPS可進一步增強這一效應。機制上的探索表明，LSS促進糖皮質激素受體（GR）核轉位，從而誘導DPEP1表達；而GR敲低可完全阻斷LSS誘導的DPEP1上調。GR激動劑地塞米松同樣誘導GR核轉位和DPEP1表達，證實了GR在誘導DPEP1表達中的必要性。有趣的是，地塞米松對血管的影響呈現時間依賴性：急性（24小時）給藥雖激活GR/DPEP1軸，但其廣譜抗炎效應占主導，反而減輕炎癥、輕度改善內皮功能；慢性（4周）給藥則因持續加重高血糖和代謝紊亂，最終惡化內皮功能。
層流剪切力與地塞米松處理誘導的GR/DPEP1信號軸
研究結論
本研究建立了糖尿病主動脈的基礎性空間分辨蛋白質組圖譜，揭示了常規批量分析中容易被掩蓋的區域特異性蛋白和通路特征；鑒定出GR/DPEP1軸是介導糖尿病血管病變的一條新型機械敏感信號通路。在糖尿病胸主動脈中特異性上調的DPEP1，是驅動中性粒細胞炎癥和內皮功能障礙的關鍵因子。這項工作通過將糖尿病相關信號與層流剪切力和GR/DPEP1的激活聯系起來，將DPEP1的作用擴展至血管病理學領域，并提供了豐富的區域特異性標志物資源，為糖尿病血管并發癥的診斷與治療開辟了新途徑。