傳統藥物研發有一個隱含前提:靶點必須具有適合小分子結合的"口袋"結構。但人體內大量與疾病相關的蛋白質——特別是蛋白-蛋白相互作用界面、轉錄因子、無酶活性的支架蛋白——長期被視為"不可成藥"。直到PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)等新技術出現,這一邊界才開始被突破。
愛思益普在靶點篩選服務中,針對這類"難成藥"靶點建立了專門的技術路徑。與傳統小分子抑制劑的"占位"邏輯不同,PROTAC的作用機制是誘導靶蛋白與E3泛素連接酶形成三元復合物,利用細胞自身的蛋白酶體系統降解靶蛋白。這種機制不依賴靶點的活性位點,理論上可以拓展到更廣泛的蛋白類別。
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平臺為此搭建了三元復合物篩選體系,能夠評估PROTAC分子同時結合靶蛋白和E3連接酶的能力。同時,結合SPR(Biacore 8K)技術實時監測分子間的結合與解離過程,獲取結合速率常數(Ka)、解離速率常數(Kd)及平衡解離常數(KD),為PROTAC分子的親和力優化提供精確數據。
對于完全沒有現成檢測方法的全新靶點,愛思益普的"從頭合成蛋白表達"能力尤為重要。平臺可以針對客戶提供的靶點序列進行蛋白表達純化,并快速建立生化檢測方法。這相當于為"沒有標準答案"的靶點定制檢測工具,使那些尚未進入主流藥物研發視野的分子重新獲得被評估的機會。
在蛋白降解領域之外,平臺還覆蓋了表觀遺傳調控、DNA損傷修復酶、合成致死等新機制靶點。通過將生物物理學(SPR)、生物化學(酶活檢測)和細胞生物學(基因編輯細胞系功能驗證)多維度整合,愛思益普正在幫助客戶把越來越多曾經"不可成藥"的靶點,轉化為可驗證、可優化的候選對象。
