從古至今，“長生不老”一直是人類夢寐以求的終極目標，隨著科技進步，我們逐漸認識到人的衰老涉及復雜的生物學過程和機制，除了基因、環境、生活方式等因素外，腸道菌群也是衰老過程中的關鍵一環。近年來有一種明星腸菌衍生物——苯乙酰谷氨酰胺PAGln（該化合物由苯乙酸（PAA）與谷氨酰胺（Gln）在肝酶的作用下形成，而PAA由苯丙氨酸（Phe）經菌群代謝產生）已被證實與心血管、代謝性疾病密切相關。今天解讀的這篇論文直接證實了PAGln——這個作惡多端的代謝物居然能加速推動身體細胞的衰老進程！
近日，復旦大學趙超教授、孫寧研究員在Nature Aging（IF=17）上發表了一篇題為“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的研究文章發現隨著年齡增長，腸道微生物群發生變化，導致老年人體內苯乙酸（PAA）及其下游代謝產物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的產生增加。機制上，PAGln通過腎上腺素受體（ADR）-AMP激活蛋白激酶（AMPK）信號通路誘導線粒體功能障礙和DNA損傷。在體內阻斷ADRs以及采用衰老細胞清除療法可阻止PAGln誘導的細胞衰老，為潛在的抗衰老療法提供了線索。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組學檢測服務）
研究思路
圖1. 技術路線圖
研究結果
1. 腸道微生物-宿主共同代謝物PAGln與年齡有關
首先對包含132名年齡在22歲至104歲之間的健康個體的隊列進行血漿樣本的Q300全定量代謝組學分析，發現苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）與年齡呈最強的正相關，且其前體代謝物苯乙酸（PAA）在老年個體中增加。這一結果在一個包含80名健康個體的驗證隊列以及一個包含2957名個體的日本多組學參考數據中得到驗證。
圖2. 腸道微生物-宿主共同代謝物PAGln與年齡有關
2. 老年人腸道微生物特征與血漿中PAA和PAGln有關
鑒于腸道微生物在衰老過程中會發生結構和功能上的變化，對發現隊列中進行了宏基因組分析。結果發現，老年組的腸道微生物特征發生了顯著變化，且這些變化與血漿PAA和PAGln水平的變化趨勢相似。
圖3. 老年人腸道微生物特征與血漿PAA和PAGln有關
3. 老年人微生物群產生PAA的能力更強
進一步通過宏基因組學分析健康人群隊列的腸道微生物數據，發現與PAA產生相關的α-酮異戊酸鐵氧還蛋白氧化還原酶（VOR）基因與年齡、血漿PAA和PAGln水平呈顯著正相關，尤其是porA基因。通過檢測糞便樣本中代表性基因的表達量，發現老年組中這些基因的表達量較高。此外，通過厭氧糞便培養實驗進一步評估了年輕和老年個體腸道微生物產生PAA的能力，發現老年組樣本具有更強的轉化能力。
圖4. 老年人的微生物群產生PAA的能力更強
4. PAGln在體內外都會引發細胞衰老
接下來通過體內外實驗進一步探討了PAGln觸發細胞衰老的潛力，在體外實驗中發現長期暴露于不同濃度的PAGln導致兩種非永生化的原代細胞系（HUVECs和IMR-90）發生細胞衰老，具體表現為細胞增殖受抑制、細胞周期停滯、衰老相關β-半乳糖苷酶陽性細胞增加、衰老相關蛋白表達改變以及SASP基因表達上調；在體內實驗中，C57BL/6N小鼠中腹腔注射PAGln能誘導腎臟和肺部的細胞衰老，并伴隨腎功能下降和肺部纖維化標志物的改變，表明PAGln在體內和體外都能觸發細胞衰老。
圖5. PAGln在體內和體外都會引發細胞衰老
5. PAGln誘導線粒體功能障礙和斷裂
使用PAGln處理人臍靜脈內皮細胞，發現線粒體相關通路受到顯著影響，膜電位下降、細胞活性氧（ROS）和線粒體超氧化物（mt-SOX）水平上升，表明線粒體功能受損。此外，PAGln處理還導致線粒體形態碎片化，伴隨線粒體分裂相關蛋白DRP1的磷酸化增加以及融合相關蛋白表達減少。這些變化進一步導致DNA損傷標志物的表達增加，揭示線粒體功能障礙和碎片化在細胞衰老過程中起關鍵作用。
圖6. PAGln誘導線粒體功能障礙和斷裂
6. PAGln通過ADR-AMPK通路誘導線粒體功能障礙
進一步研究顯示PAGln能夠激活ADRs，進而提升細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平，并通過G蛋白偶聯受體與線粒體功能調節之間的聯系，上調AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）在Thr172位點的磷酸化，以及DRP1（動力相關蛋白1）在s616位點的磷酸化。這些變化與線粒體分裂過程相關。通過使用AMPK抑制劑（Compound C）發現AMPK的激活對于PAGln誘導的線粒體碎片化和DNA損傷至關重要。此外，研究還顯示，阻斷ADRs可以抑制PAGln的這些作用，且β-受體在此過程中可能起主要作用。通過RNA-seq數據的再分析，發現人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）主要表達ADRB1、ADRB2和ADRA2B受體。進一步的基因敲除實驗表明，敲低β1/2-受體能夠減輕PAGln處理的HUVECs中的線粒體動力學功能障礙。這些結果共同表明，PAGln通過ADR–AMPK信號通路誘導DNA損傷和線粒體功能障礙。
圖7. PAGln通過ADR-AMPK通路誘導DNA損傷和線粒體功能障礙
7. ADR阻斷劑和抗衰老藥可減緩細胞衰老
Carvedilol（卡維地洛）作為一種非選擇性β/α1-受體阻滯劑，在體內外均能有效抑制PAGln誘導的細胞衰老，降低衰老標志物及衰老相關分泌表型（SASP）的表達。此外，Senolytics藥物ABT263也能顯著緩解PAGln誘導的體內細胞衰老，降低衰老標志物和SASP的表達，為治療與衰老相關疾病提供了新策略。
圖8. ADR阻斷劑和抗衰老藥可減緩細胞衰老
小結
本研究揭示了腸道微生物群改變加速細胞衰老的機制，并深入了解了微生物群與宿主共代謝物PAGln對宿主的影響，通過調節腸道微生物群和阻斷相關信號通路，可能有助于延緩細胞衰老過程，提高生命質量。
參考文獻
Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nature Aging. 2025
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本研究中使用Q300靶向代謝組學技術分析發現苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）與年齡呈最強的正相關這一關鍵線索，進而通過體內外實驗進一步證實了PAGln加速宿主細胞衰老，闡明了其通過ADR–AMPK信號通路誘導DNA損傷和線粒體功能障礙的機制。
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