在癌癥進展和免疫干預過程中，腫瘤特異性T細胞持續暴露于抗原刺激，逐步陷入功能耗竭狀態（TEX）。這一過程并非驟然發生，而是經歷精確的階段性分化：最初是具有自我更新潛能的祖細胞狀態（TEX_prog），隨后退化為功能受限的效應樣狀態（TEX_eff），最終淪為徹底失能的終末耗竭狀態（TEX_term）。在這三種細胞亞群中，TEX_prog是免疫治療的最后希望，此階段T細胞對免疫檢查點阻斷治療（ICB）仍具敏感性，而進入TEX_term后則難以逆轉。

已有機制研究表明，T細胞耗竭的本質是代謝重編程與表觀遺傳調控失衡的協同作用。以組蛋白乙酰化修飾為例：在TEX細胞中，代謝重編程引起核內乙酰輔酶A區域性耗竭，導致H3K27ac等關鍵乙?；瘶擞浽诳鼓[瘤基因（如IFN-γ、TNF-α）啟動子區顯著減少，形成轉錄沉默狀態。這種耗竭表型通過DNA甲基化等機制穩定遺傳，形成自我強化的惡性循環。

因此，研究者們思考：若能用某些方法矯正TEX_prog的代謝-表觀失衡，或許能阻止它發展成終末狀態，這未嘗不是一種免疫治療的新思路。2024年12月，美國索爾克生物研究所的Susan M. Kaech團隊在Science發表了題為“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺T cell fates”的研究論文，聚焦TEX細胞代謝與表觀遺傳的互作機制，為優化腫瘤治療策略提供了潛在干預靶點。

技術路線

研究結果

1. ACSS2與ACLY的表達模式和潛在功能均存在差異

首先，研究者通過單細胞轉錄組測序分析發現，功能完整的效應CD8⁺T細胞（TEFF）高表達代謝酶ACSS2，而功能耗竭的T細胞（TEX）中ACSS2顯著降低，其中TEX_term較TEX_prog的ACSS2下調更為明顯，且Western blot檢測進一步驗證了這一差異。值得注意的是，另一代謝酶ACLY在各T細胞亞群中表達穩定，提示其與ACSS2的調控機制存在本質區別。

在TEX細胞中，ACSS2表達量減少，而ACLY維持不變

為明確二者的功能差異，研究者分別敲除TCR P14⁺CD8⁺T細胞的Acss2和Acly，然后過繼轉移至荷瘤及慢性感染小鼠模型，結果發現Acly缺陷型TILs表現出更強的腫瘤抑制能力，而Acss2缺失則導致T細胞完全喪失抗腫瘤活性。隨后的機制研究表明，Acly敲除促使TCF-1⁺TEX_prog亞群顯著擴增，并伴隨IFN-γ⁺TNF⁺雙陽性效應細胞比例升高；而Acss2缺失組則加速向TEX_term分化，表現為效應分子表達下調及細胞因子分泌功能受損。

ACSS2促進TEX_prog分化、抗腫瘤和抗病毒反應，而ACLY抑制

2. ACSS2與ACLY的代謝拮抗：乙酰輔酶A來源切換驅動表觀遺傳失衡

基于上述發現，研究者提出科學假設：功能正常的效應T細胞（TEFF）與耗竭T細胞（TEX）可能通過不同代謝途徑（乙酸或葡萄糖）生成乙酰輔酶A。為此進行了穩定同位素示蹤實驗，分別從急/慢性感染小鼠中分離TEFF與TEX細胞，使用[1,2-¹³C]乙酸或[U-¹³C]葡萄糖進行4小時穩態標記，通過質譜檢測代謝通量差異。結果顯示，相較于TEFF細胞，TEX細胞內乙酸來源的M2標記乙酰輔酶A顯著減少，而葡萄糖來源的標記比例升高，表明TEX細胞更依賴葡萄糖而非乙酸途徑生成核內乙酰輔酶A，這與ACSS2表達下調的特征一致。

由于乙酰輔酶A是蛋白質乙?；闹苯拥孜?，研究者進一步解析了TEX與TEFF細胞的組蛋白乙?；町?。流式細胞術檢測發現， TEX細胞的H3K27ac和H3K9ac水平較TEFF細胞顯著降低，且TEX_term的修飾水平也低于TEX_prog。同位素示蹤實驗進一步揭示，TEFF細胞優先利用乙酸來源的乙酰輔酶A進行組蛋白乙?；?，而TEX細胞轉向依賴葡萄糖代謝供給。機制驗證實驗表明，敲除Acss2基因導致TEX_prog細胞的H3K27ac水平下降50%，而Acly敲除對全局乙?；療o顯著影響，甚至因ACSS2代償性上調引發TEX_term細胞的H3K27ac水平回升。

ACSS2和ACLY差異調節TEFF和TEX細胞之間的乙酰輔酶A產生和組蛋白乙酰化

這些數據共同表明，CD8⁺T細胞從TEFF向TEX（尤其是TEX_term）分化過程中，組蛋白乙?；拇x來源從ACSS2介導的乙酸途徑轉向ACLY依賴的葡萄糖途徑，但整體乙?；饺猿蔬M行性下降，提示代謝來源轉換無法完全補償表觀遺傳失衡。

3. ACSS2與ACLY的調控機制：通過HAT特異性互作靶向不同的乙?；稽c

通過系統性敲除CD8⁺T細胞中的HAT基因，研究者發現：敲除p300或CBP促進TEX_term分化，而敲除KAT2A則增強TEX_prog形成。鄰近連接實驗（PLA）結合免疫共沉淀進一步證實，ACLY與KAT2A在TEX細胞中形成特異性互作，而ACSS2與p300在TEFF細胞中共定位。功能驗證實驗表明，ACSS2依賴p300維持TEX_prog相關位點的組蛋白乙?；ㄈ鏗3K27ac），而ACLY通過KAT2A驅動TEX_term特征基因的乙酰化修飾。這種代謝酶-HAT復合物的空間特異性互作揭示了T細胞分化命運的分子開關。

ACSS2和ACLY分別與p300和KAT2A相互作用

染色質修飾組分析（CUT&Tag-seq）表明代謝酶（ACSS2/ACLY）與HAT（p300/KAT2A）的復合物靶向不同染色質區域，從而調控T細胞向不同方向分化。

ACSS2和ACLY分別與p300和KAT2A協同調節基因座特異性組蛋白乙?；?/p>

4. 臨床轉化潛能：核定位ACSS2增強T細胞干性，提升ICB療效

最后，研究者通過荷瘤小鼠模型發現，核定位ACSS2過表達T細胞（ACSS2NLS-OE）可顯著提升腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的組蛋白乙?；?，特異性富集TEX_prog基因（Tcf7/Bach2）位點的乙?；揎?。轉錄組顯示ACSS2NLS-OE TILs中TEX_prog基因上調而TEX_term基因受到抑制，證實核ACSS2通過表觀重塑維持T細胞干性。此外，臨床轉化研究發現，ACSS2NLS的過表達聯合ICB治療可增強細胞因子分泌，控制腫瘤生長；值得注意的是，抑制葡萄糖代謝（ACLY抑制劑BMS-303141）也可代償性上調ACSS2，協同ICB以CD8⁺T細胞依賴性方式顯著抑制腫瘤進展。

過表達ACSS2促進TEXCL2相關位點的組蛋白乙?；⒃鰪娀虮磉_

過表達核ACSS2或抑制ACLY均可增強CD8⁺T細胞的抗腫瘤免疫

全文總結

本研究發現，代謝酶ACSS2與ACLY通過調控細胞核內乙酰輔酶A的生成，與組蛋白乙酰轉移酶（HATs）協同作用，以染色質位點特異性的方式決定CD8⁺T細胞的分化方向。核定位的ACSS2突變體能顯著增強干細胞樣耗竭前體細胞（TEX_prog）的生成；而抑制ACLY活性，可將終末耗竭的TEX_term細胞重編程為TEX_prog狀態。該研究不僅揭示了代謝與表觀遺傳互作在T細胞命運抉擇中的核心地位，還為聯合代謝干預（如ACLY抑制劑）與免疫檢查點阻斷提供了新思路，為優化過繼性T細胞治療策略奠定理論基礎。

參考文獻

Ma S, Dahabieh MS, Mann TH, et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺T cell fates. Science. 2025

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