CD3+雙特異性T細胞重定向在腫瘤治療中的作用機制
2021年4月7日，CDE官網(wǎng)顯示輝瑞公司的anti-BCMA/CD3雙特異性抗體藥物Elranatamab（PF-06863135）的臨床試驗申請已獲國家藥監(jiān)局受理，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。但僅1個月后，輝瑞公司在5月4日的公告中稱，由于Elranatamab 在注冊性Ⅱ期臨床試驗(NCT04649359)中發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷事件，該臨床試驗宣告暫停患者招募。輝瑞Elranatamab雙特異性抗體的臨床突發(fā)事件，讓我們不得不在面對TCE雙抗藥物研發(fā)的熱潮前冷靜下來，對TCE雙抗的安全性和有效性進行更加謹慎地思考和評估。
目前，已經(jīng)有約100項臨床試驗研究TCE雙抗的安全性和有效性。雖然相關研究取得了一定進展，但仍存在許多挑戰(zhàn)。近日，強生公司在《The British Journal of Cancer》雜志上發(fā)表文章《Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer》，探討了靶向CD3雙特異性抗體的開發(fā)中所面臨的關鍵挑戰(zhàn)以及達到平衡抗腫瘤活性和安全性的方案。該文章列出TCE雙抗研發(fā)人員需要考慮的因素,下文將一一進行解讀。
挑戰(zhàn)1. “反作用”CD3 + T細胞亞群的募集
挑戰(zhàn)2. 細胞因子釋放綜合征
細胞因子釋放綜合征是一種嚴重的免疫反應，其誘發(fā)原因是TCE雙抗不加區(qū)別地結(jié)合所有T細胞，導致全身迅速釋放促炎性細胞因子。這些核心細胞因子水平的升高會誘導免疫細胞產(chǎn)生過量額外的細胞因子，從而引發(fā)稱為“細胞因子風暴”的放大現(xiàn)象。
? 激活T細胞后產(chǎn)生的TNF-α能夠介導單核細胞活化，是anti-HER2/CD3 雙抗治療后細胞因子釋放的主要來源，可使用TNF-α阻斷劑抑制細胞因子的釋放。
? 使用免疫抑制劑地塞米松、或用抗IL-6受體抑制劑Tocilizumab進行預治療。
? 設計定量細胞因子模型以改進臨床給藥策略，在達到療效的同時可將毒性降至最低。
? 例如anti-BCMA/CD3 TCE雙抗在小鼠異種移植模型中誘導了強有力的腫瘤抗原特異性殺傷，并且?guī)缀鯔z測不到細胞因子的釋放。
挑戰(zhàn)3. 免疫檢查點分子的表達
? 在T細胞或腫瘤細胞表面表達的抑制性免疫檢查點分子如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3等可以引發(fā)T細胞功能障礙和衰竭，從而抑制抗腫瘤免疫反應。可聯(lián)合使用共抑制受體拮抗劑（如anti-PD1、anti-CTLA-4）進行治療。
? 激動性抗體能夠激活T細胞上的共刺激受體，增強抗腫瘤免疫反應，如腫瘤壞死因子受體（TNFR)和免疫球蛋白。可聯(lián)合使用共刺激受體激動劑（如anti-4-1 BB, anti-CD28）進行治療。
挑戰(zhàn)4. 免疫抑制性TME
挑戰(zhàn)5. 腫瘤抗原逃逸
可開發(fā)能夠靶向兩種腫瘤抗原的新型TCE雙抗。
挑戰(zhàn)6. 缺乏腫瘤抗原特異性
? 開發(fā)依賴蛋白酶激活的TCE雙抗
開發(fā)基于多價親和力的抗原結(jié)合設計的雙抗，如anti-CD3 X anti-HER2雙特異性抗體。這種雙抗的兩條低親和性的anti-HER2抗體鏈可結(jié)合HER2過表達的腫瘤細胞，具有比健康組織更高的抗原親和性，由此CD3+T細胞可實現(xiàn)選擇性重定向至HER2癌細胞。
? 另外，研究描述了一種新的分裂T細胞結(jié)合抗體形式—稱為半抗體，可避免CD3+T細胞重定向相關的靶向毒性：
兩個互補的半抗體與各自的抗原同時作用于單個靶細胞，激活CD3結(jié)合位點，并重新定向CD3+T細胞至腫瘤細胞。這樣可以選擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞，同時保留表達單一抗原的細胞。可選擇性殺傷雙抗原陽性的腫瘤細胞，同時保留表達單一抗原的細胞。
挑戰(zhàn)7. 提升雙抗效價
TCE雙抗抗腫瘤活性受到如下4種因素的影響，在TCE雙抗設計開發(fā)時需要同時考慮這4種因素：
? 腫瘤靶點抗原的大小：有臨床前數(shù)據(jù)表明，TCE雙抗對表達小抗原腫瘤細胞的殺傷活性要高于表達大抗原的腫瘤細胞。
? 靶點表位到T細胞膜的距離：有臨床前數(shù)據(jù)表明，靶向CSPG4近膜區(qū)的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗殺傷腫瘤效果要好于靶向CSPG4遠膜區(qū)的anti-CSPG4/CD3 TCE雙抗
? 腫瘤抗原的拷貝數(shù)
? 腫瘤抗原的結(jié)合價態(tài)
TCE雙抗藥物的開發(fā)仍面臨著許多挑戰(zhàn)，如何在增強雙抗抗腫瘤活性的同時盡量減少毒性，是每一位TCE雙抗開發(fā)者需要思考的問題。上述文章內(nèi)容應該對平衡TCE雙抗抗腫瘤活性和安全性具有重要的意義。
CD3新品速遞
? 產(chǎn)品特點：
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高度均一的高活性
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經(jīng)非還原電泳和MALS技術(shù)嚴格確認為1:1異源二聚體
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經(jīng)雙特異性臨床抗體驗證完全符合藥物開發(fā)要求
? 應用場景：
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TCE雙抗的免疫 & 篩選
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TCE雙抗的質(zhì)控
- 臨床血藥濃度分析
經(jīng)實驗驗證，上述3種抗原蛋白與OKT3、SP34-2、UCHT1、TCE雙抗等熱門抗體的結(jié)合活性良好。
> CDD-H5255 & OKT3
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. CDD-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.8-6 ng/mL (QC tested).
> CDD-H5255 & SP34-2
> CDD-H5255 & UCHT1
> CDD-H5255 & BCMA×CD3
此外，ACROBiosystems還開發(fā)出一系列非人源種屬齊全的CD3蛋白，可供TCE雙抗開發(fā)者進行種屬交叉性實驗。
參考文獻
Ajit Singh , Sundee Dees，Iqbal S. Grewal.Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer[J]. British Journal of Cancer (2021) 124:1037–1048.
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