導讀聚焦
1. 腺苷，是指由腺嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過β糖苷鍵連接而成的化合物，是一種遍布人體細胞的內源性核苷，用于合成三磷酸腺苷（ATP）、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中間體。本期Nature一文證實星形膠質細胞的A2B受體可通過典型cAMP-PKA信號通路迅速激活葡萄糖的代謝，釋放乳酸，進而補充胞外的能量底物庫，為神經元供能。
2. 關于酒精在體內如何代謝這個經典問題，長期以來肝臟被認為是乙醛脫氫酶2 (ALDH2)對乙醇代謝物——乙醛(AcH)解毒的主要場所，最新的數據表明肝臟僅起部分作用。本期Nature Metabolism一項研究發現在攝入乙醇后，肝臟中產生的大部分乙醛通過膽汁排泄到胃腸道中被ALDH2進一步代謝，肝-腸協同驅動了乙醛的清除和飲酒行為的調控。
3. 代謝組學技術能夠精準而廣泛檢測內源性及與飲食有關的代謝物變化，結合宏基因組等腸道菌群研究可精準評估飲食干預的效果。本期兩項Nature子刊飲食干預研究，一篇通過對小鼠空腹血清進行靶向代謝組學分析，發現KD通過影響腸道微生物群和膽汁酸來減少體重和空腹血糖的機制。另一篇則通過血漿代謝組學，揭示不同禁食方式在細胞因子指標和特定代謝物水平上的獨特變化，及其與脂肪氧化、體重減輕和抗炎過程的關系。
導讀目錄
1.Nature | 腺苷信號傳遞到星形膠質細胞協調腦代謝和功能
2.Nature metabolism | 肝-腸通路在酒精解毒和攝入過程中的作用
3.Redox Biology | α-酮戊二酸通過激活AMPK-pgc-1α/Nrf2預防高脂血癥誘導的脂肪肝線粒體功能障礙和氧化應激
4.Cell Research | AMPK靶向PDZD8觸發碳源向谷氨酰胺轉移
5.Immunity | 細胞精胺靶向JAK信號抑制細胞因子介導的自身免疫
6.Cell Metabolism | 巨噬細胞與成纖維細胞間的煙酰胺代謝博弈調控胃癌微環境
7.Nature Metabolism | 生酮飲食誘導的膽汁酸通過減少卡路里吸收來防止肥胖
8.Nature Communications | 相較于持續性熱量限制，間歇性禁食結合蛋白質定量喂養可重塑腸道微生物群落并改善代謝組學特征
資源領取
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01
Nature | 腺苷信號傳遞到星形膠質細胞協調腦代謝和功能
大腦的正常運作需要充足且無間斷的氧氣和營養供應，作為神經元的“鄰居”，星形膠質細胞控制著大腦葡萄糖的吸收和代謝，但它如何支持和保障神經元的能量需求目前尚不清楚。本研究通過體外及動物模型實驗證實，星形膠質細胞通過作用于A2B受體的神經調節劑腺苷來實現對神經元的能量支持，確定了腺苷A2B受體是星形膠質細胞神經元活動的傳感器，并證明星形膠質細胞中的cAMP信號調節大腦能量代謝，以維持基本的大腦功能，如睡眠和記憶。
1. 使用熒光活性探針檢測到小鼠星形膠質細胞內cAMP和PKA活性顯著增強，且不受谷氨酸受體阻斷劑的影響。此外，嘌呤核苷酸ATP和ADP均可激活星形膠質細胞內的cAMP和PKA，腺苷酸環化酶抑制劑則會阻斷這一現象，而抑制鈣離子活性、受體P2X和P2y1均不影響ATP激活cAMP。
2. 小鼠大腦的單細胞轉錄組測序、受體激動劑和拮抗劑實驗結果表明，星形膠質細胞中特異性表達A2B，而不表達A2A。
3. 使用熒光探針檢測到ATP和腺苷均可以增加星形膠質細胞對葡萄糖消耗和糖酵解速率，使用A2B受體激動劑也可產生類似效果；腦切片的研究發現阻斷A2B受體和抑制乳酸脫氫酶均可降低乳酸的釋放；對腦組織進行靶向代謝組學分析，發現星形膠質細胞中A2B受體的缺失導致腦代謝重編程。
4. 小鼠離體海馬切片中記錄到腺苷A2B受體拮抗劑可阻斷電刺激引起得局部興奮性突觸后電流，特異性敲除A2B受體后出現突觸傳遞障礙。此外行為學實驗表明，A2B受體的缺失損害了小鼠的記憶能力，也造成小鼠睡眠障礙。
參考文獻
Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function. Nature. 2024.
02
Nature Metabolism | 肝-腸通路在酒精解毒和攝入過程中的作用
全球數百萬人受到酒精使用障礙(AUD)的影響，這種疾病的藥物有限，導致了廣泛的發病率和死亡率。長期以來肝臟被認為是乙醛脫氫酶2 (ALDH2)對乙醇代謝物——乙醛(AcH)解毒的主要場所，也是AUD治療的靶點，然而最新的數據表明肝臟在清除乙醛中僅起部分作用。本研究發現在攝入乙醇后，肝臟中產生的大部分乙醛通過膽汁排泄到胃腸道中，在胃腸道中被ALDH2進一步代謝，即肝-腸協同驅動了乙醛的清除和飲酒行為的調控。因此，以肝腸的ALDH2為靶標，同時調控膽汁流動和分泌可能是治療AUD的潛在治療策略。
1. 首先，研究者建立了多種器官特異性敲除Aldh2基因的小鼠模型，酒精灌胃后檢測血清中的乙醇和乙醛水平，發現在腸道+肝臟雙重敲除的小鼠中，無論高低劑量的酒精灌胃都會使其血清乙醛水平顯著上升，且這一水平高于單獨敲除腸道或肝臟Aldh2的處理。該結果表明腸道和肝臟的ALDH2協同參與了系統性乙醛解毒。
2. 此外，在酒精灌胃處理后，小鼠的膽囊容積增大，膽汁中的乙醛濃度達到血清中的5倍，而乙醇濃度在膽汁和血清中基本持平；進一步研究發現腸道不同部位的乙醛含量存在差異，十二指腸處最高，且膽管結扎可顯著降低其乙醛水平，表明膽汁流動在乙醛的排泄和周轉中起關鍵作用。腸道上皮Aldh2敲除的小鼠在酒精灌胃后，腸道、門靜脈血和肝臟中的乙醛含量均顯著升高，表明腸道ALDH2在腸腔的乙醛代謝中起重要作用。
3. 最后研究了肝腸ALDH2和膽汁流與飲酒行為的調控關系。與對照相比，UDCA飲食（可提高膽汁酸分泌）的小鼠表現出更高的酒精消耗量和酒精偏好，證明了膽汁流在調控飲酒行為中的重要性，而肝膽Aldh2雙敲除后，小鼠的飲酒行為和酒精偏好均受到抑制，飲酒量減少。
參考文獻
Coordinated action of a gut-liver pathway drives alcohol detoxification and consumption. Nat Metab. 2024.
03
Redox Biology | α-酮戊二酸通過激活AMPK-pgc-1α/Nrf2預防高脂血癥誘導的脂肪肝線粒體功能障礙和氧化應激
α-酮戊二酸酯（AKG）是三羧酸循環中的重要中間體，已被證明可以減輕高脂血癥引起的血脂異常和內皮損傷。雖然高脂血癥是非酒精性脂肪性肝病的主要誘因，但AKG對高脂血癥誘導的肝臟代謝紊亂的保護作用仍未得到充分探討。本研究結果表明AKG可以有效緩解P407誘導的高脂血癥小鼠以及棕櫚酸（PA）損傷的HepG2細胞和原代肝細胞的肝脂質積累、線粒體功能障礙和氧化還原穩態的喪失，從機制上揭示了AKG預防作用是通過激活AMPK-pgc-1α/Nrf2途徑介導的。
1. 在P407誘導的小鼠高脂血癥模型中，50mg /kg/天AKG預處理不僅能顯著抑制血脂升高，還能減輕肝臟中甘油三酯（TG）、膽固醇（T-CHO）和脂肪酸（FFA水平）的升高；AKG預處理有效地保護了P407抑制的ATP含量和mtDNA拷貝數，并且AKG預處理顯著緩解了線粒體復合物I、II、III活性的下降趨勢；AKG預處理不僅大大減輕了ROS、LPO、MDA和蛋白羰基的積累，還阻止了P407誘導的過氧化氫酶和總SOD活性的降低。
2. 在HepG2細胞和原代肝細胞中，通過siRNA敲除PGC-1α和Nrf2后，PGC-1α缺失明顯阻斷AKG對PA誘導的ROS和脂質積累的抑制作用，而Nrf2沉默僅阻止AKG對ROS的抑制作用。同時下調PGC-1α和Nrf2更顯著地抑制AKG對脂質過載和氧化應激的改善作用。
3. 通過免疫沉淀實驗發現AKG對高脂血小鼠肝臟和HepG2細胞內源性Nrf2去泛素化的影響。
4. 通過使用化合物C來抑制AMPK磷酸化，發現AKG對T-CHO、TG和ROS的抑制作用在抑制AMPK激活后被顯著消除。在PA損傷的HepG2細胞中，AMPK磷酸化抑制后，AKG對PGC-1α和Nrf2的激活被取消。
參考文獻
α-Ketoglutarate prevents hyperlipidemia-induced fatty liver mitochondrial dysfunction and oxidative stress by activating the AMPK-pgc-1α/Nrf2 pathway. Redox Biol. 2024.
04
Cell Research | AMPK靶向PDZD8觸發碳源向谷氨酰胺轉移
從葡萄糖到其他營養物質的碳利用轉變是一種基本的代謝適應策略，以應對禁食或饑餓期間葡萄糖氧化的減少。AMP活化蛋白激酶（AMPK）在葡萄糖饑餓或卡路里限制加上所帶來的生理益處中起著至關重要的作用，然而其潛在的機制尚不清楚。本研究證明了低葡萄糖誘導的AMPK激活在碳利用從葡萄糖到谷氨酰胺的轉變中起著決定性的作用。
1. 采用[U-13C]-棕櫚酸和[U-13C]-谷氨酰胺對小鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）進行同位素示蹤實驗，并檢測TCA循環中間代謝物的13C標記水平。結果表明，在葡萄糖饑餓處理后2小時內，谷氨酰胺的利用率顯著提高，而脂肪酸氧化（FAO）的增加在大約12小時后才開始顯現。
2. 通過免疫共沉淀實驗和細胞共定位實驗表明，PDZD8與谷氨酰胺酶1（GLS1）在低葡萄糖條件下相互作用增強，這種增強作用與PDZD8的蘇氨酸527（T527）位點的磷酸化相關。
3. 通過體外實驗和GLS1-33A突變體驗證了AMPK磷酸化PDZD8對GLS1活性的增強作用。
4. 肌肉特異性PDZD8-T527A突變體小鼠在饑餓狀態下，肌肉中的谷氨酰胺分解和線粒體呼吸作用被抑制。巨噬細胞特異性PDZD8-T527A突變體小鼠在脂多糖（LPS）處理后，巨噬細胞中的谷氨酰胺分解受損，并且炎癥因子的分泌減少，小鼠的死亡率也降低。
參考文獻
AMPK targets PDZD8 to trigger carbon source shift from glucose to glutamine. Cell Research. 2024.
05
Immunity | 細胞精胺靶向JAK信號抑制細胞因子介導的自身免疫
長期激活I型干擾素（IFN-I）通路會導致系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫性疾病。調控細胞因子信號傳導的代謝調節對于細胞穩態至關重要。該研究通過對IFN-β激活的巨噬細胞的代謝組學分析和IFN刺激的反應因子及報告因子篩選，確定了精胺是Janus激酶（JAK）信號傳導的代謝產物。
1. 使用靶向代謝組學方法分析經IFN-β處理的小鼠骨髓來源巨噬細胞（BMDMs），發現73種顯著變化的代謝物。使用非靶向代謝組學方法分析經水泡性口炎病毒感染的BMDMs，發現43種顯著變化的代謝物。兩種實驗方法中有5種代謝物表現出一致的變化趨勢。
2. RNA-seq分析顯示，精胺預處理減少了IFN-β誘導的ISG（干擾素誘導基因）mRNA的表達水平，但未全局抑制BMDMs的基因表達，實時qPCR確認精胺降低Rsad2和Cxcl10 mRNA水平。富集分析進一步發現精胺處理后IFN-β刺激下的差異下調基因主要富集于細胞因子響應相關通路。
3. 使用【13C-亞精胺】追蹤精胺代謝，IFN-β刺激下，13C-精胺和未標記的精胺均減少，IFN-β刺激增加了13C-乙酰亞精胺/13C-亞精胺和13C-乙酰精胺/13C-精胺比例，降低了13C-精胺/13C-亞精胺比例，表明精胺分解被激活。
參考文獻
Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity. Immunity. 2024.
06
Cell Metabolism | 巨噬細胞與成纖維細胞間的煙酰胺代謝博弈調控胃癌微環境
胃癌（GC）具有獨特且異質性的神經腫瘤微環境（TME），然而抗腫瘤反應是多種因素相互作用的結果。本研究通過轉錄組分析和動態血漿樣本分析，在腫瘤微環境中發現了一種“面對面”的代謝機制：在胃癌中，巨噬細胞和成纖維細胞通過調節煙酰胺代謝動態操控CD8+T細胞的細胞毒性。
1. 首先分析了1800多種代謝物和3000多種代謝反應的預后意義發現“代謝物對”（參與相同代謝反應的代謝物）具有相反的預后意義。
2. 通過液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）分析接受免疫治療的胃癌患者血漿樣本的NAM（煙酰胺）/MNAM（甲基煙酰胺）比值，研究發現響應患者的NAM/MNAM比例顯著高于無響應患者。
3. 通過scRNA-seq數據分析發現，在部分反應（PR）樣本中，NAMPT+巨噬細胞數量是NNMT+成纖維細胞的4倍以上；而在進展性疾病（PD）樣本中，NAMPT+巨噬細胞僅為NNMT+成纖維細胞的一半。
4. 11個癌基因通路的差異分析顯示，在胃癌中，NOTCH、WNT和HIPPO通路在NNMT（甲基轉移酶）高表達組中顯著上調。其中，NOTCH通路激活的基因與NNMT表達的相關性最強。
參考文獻
Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer. Cell Metabolism. 2024.
07
Nature Metabolism | 生酮飲食誘導的膽汁酸通過減少卡路里吸收來防止肥胖
生酮飲食(KD)長期以來一直被用于減肥，腸道微生物群和代謝產物被認為與KD引起的代謝變化有關，但具體涉及的微生物或代謝產物尚不明確。本研究通過代謝組學和動物實驗，探索KD如何通過影響腸道微生物群和膽汁酸（BAs）來減少體重和空腹血糖。
1. 為了尋找受KD調控的潛在生物標志物，首先對小鼠的空腹血清（喂食KD組和喂食鼠糧CD組）進行靶向代謝組學分析。結果發現，KD可以提高血清中6種膽汁酸的水平，特別是TDCA和TUDCA，從而降低小鼠體重和空腹血糖水平。
2. 為了探索參與TDCA和TUDCA上調的腸道微生物，結合抗生素處理、糞便微生物移植（FMT）和特定腸道細菌的灌胃等方法，發現KD喂養會減少編碼膽汁鹽水解酶（BSH）的腸道細菌Lactobacillus murinus的豐度，從而增加了TDCA和TUDCA的循環水平，又進一步通過抑制腸道酶Car1的表達來減少能量吸收，導致體重減輕。
3. 在健康人群的觀察性研究（n=416）和超重肥胖參與者的低碳水化物KD干預研究（n=25）中，也觀察到上述膽汁酸、微生物BSH與代謝特征之間的關聯，這些發現TDCA和TUDCA可能作為治療肥胖及其并發癥的靶向藥物。
參考文獻
Ketogenic diet-induced bile acids protect against obesity through reduced calorie absorption. Nature Metabolism. 2024
08
Nature Communications | 相較于持續性熱量限制，間歇性禁食結合蛋白質定量喂養可重塑腸道微生物群落并改善代謝組學特征
腸道微生物組(GM)能夠調節體重和身體組成，蛋白質配速（Protein-pacing）是一種將蛋白質攝入均勻分布在一天中的多餐中飲食方案，之前的研究顯示間歇性禁食(IF)和蛋白質配速(protein pacing，P)能有效促進體重減輕(WL)和改善身體組成。然而，IF和P誘導的WL與GM之間的相互關系尚不清楚?；谶@個背景，該研究探索了間歇性禁食(IF)結合蛋白質配速(P)與持續熱量限制(CR)對腸道菌群(GM)結構和血漿代謝組學特征的影響，揭示了飲食、宿主代謝和微生物群間的復雜相互作用。
1. 研究者首先將41名超重或者肥胖者隨機分配成IF-P組（n=21）和CR組（n=20），IF-P組采用高蛋白、定時攝入的飲食模式，CR組則采用持續熱量限制的飲食模式。兩組進行為期8周的兩套低熱量飲食對比隨機對照實驗，結果發現，IF-P組的參與者比CR組的參與者減輕了更多的體重和體脂，同時增加了無脂質量百分比。
2. 比較兩組的細胞因子指標和血漿代謝組學，結果表明，IF-P組在血漿細胞因子（如IL-4、IL-6、IL-8和IL-13）和特定代謝物（包括2,3-二羥基苯甲酸和乙酰肉堿）的水平上顯示出與CR組相比的獨特變化。而這些變化與脂肪氧化、體重減輕和抗炎過程有關。
3. 糞便腸道菌群測序結果表明，IF-P組腸道菌群重組更加顯著，其腸道菌群豐富度和多樣性更高，特別是Christensenellaceae等微生物豐度顯著增加，而這些微生物與瘦體型表型和有益的代謝特征相關。
參考文獻
Gut microbiome remodeling and metabolomic profile improves in response to protein pacing with intermittent fasting versus continuous caloric restriction. Nature Communications. 2024.
END