經常運動對健康有廣泛的好處，它不僅可以降低全因死亡率、心臟代謝、神經疾病、癌癥等疾病的風險，還能影響幾乎所有器官系統。這種積極的影響通過細胞和分子層面的適應，有助于改善健康、降低疾病風險，并促進各組織和器官系統之間的良性互動。但其潛在的分子機制尚不完全清楚。
近期來自斯坦福和哈佛大學的MoTrPAC研究團隊在Nature發表題為“Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training”的文章，該研究對雄性和雌性褐家鼠進行了8周耐力運動訓練，對不同時間的全血、血漿和18個組織樣本進行了轉錄組、蛋白質組、代謝組、脂質組、磷酸化蛋白質組、乙酰蛋白質組、泛素蛋白質組、表觀基因組和免疫組學，發現了數千個共有和組織特異性的分子改變，并揭示了性別差異以及免疫、代謝、應激反應和線粒體途徑等方面的廣泛調節。
技術路線圖
1. 運動訓練的多組學分析
對6個月大的雄性和雌性Fischer 344大鼠進行漸進式跑步機耐力運動訓練1、2、4和8周，并在最后一次運動48小時后收集組織。結果表明訓練導致了強大的表型變化，包括增加有氧能力和減少體脂百分比。使用基因組學、蛋白質組學、代謝組學和蛋白質免疫分析技術對全血、血漿和18種固體組織進行了分析。在轉錄組學分析中，下丘腦、皮層、睪丸和腔靜脈的訓練調節基因比例最小，而血液、棕色和白色脂肪組織、腎上腺和結腸具有更廣泛的影響；蛋白質組學結果發現，腓腸肌、心臟和肝臟在蛋白質豐度和翻譯后修飾方面都表現出顯著的差異調節；代謝組學結果顯示在所有組織中一致觀察到很大比例的差異代謝物。
圖1. 研究設計和多組學數據集概述
2. 多種組織對運動的反應
為了明確組織特異性和多組織訓練響應的基因表達情況，研究人員選取了腓腸肌、心臟、肝臟、白色脂肪組織、肺和腎這6種最深入分子分析的組織。來自這些數據集的11407個差異特征被映射到它們的同源基因，總共涵蓋了各組織中的7115個獨特基因。大多數擁有至少一個訓練響應特征的基因呈現組織特異性，其中白色脂肪組織的特異性基因數量居首。
有2359個基因在至少兩種組織中具有差異性。肺和白色脂肪組織具有最大的獨特共享基因集，主要是免疫相關途徑富集，表明肺部炎癥減少，白色脂肪組織免疫細胞募集增加。心臟和腓腸肌具有第二大獨特共享基因群，其中線粒體代謝途徑富集，包括線粒體融合基因Opa1和Mfn1。此外，22個基因在所有6個組織中都受到訓練調控，特別是熱休克反應通路顯著富集。
圖2. 多種組織對運動的反應
3. 轉錄因子與磷酸化信號傳導
通過使用蛋白質組學和轉錄組學數據，利用轉錄因子和蛋白質翻譯后修飾（PTM）富集分析來推斷耐力訓練引起的轉錄因子和磷酸化信號活動的變化。在血液中發現，與造血相關的轉錄因子如GABPA、ETS1、KLF3和ZNF143增多，表明這些因子可能參與運動帶來的健康益處。在心臟和骨骼肌中，Mef2家族轉錄因子特別是MEF2C的富集。
此外，耐力訓練導致心臟、腎臟、肺等組織中的關鍵激酶磷酸化特征改變，例如AKT1、mTOR和MAPK等激酶的活性變化。肝臟中，與肝再生相關的EGFR1、IGF和HGF的磷酸化特征增加，暗示運動可能促進肝臟再生。在心臟中，某些激酶如SRC和mTOR的活性增加，而AKT1的活性降低，這可能影響心臟的結構重構和功能適應。
圖3. 耐力訓練調節的信號通路
4. 運動適應的分子中樞
接下來，作者重點研究了三種橫紋肌（腓腸肌、股外側肌和心臟）的共同分子反應。研究發現，到第8周時，肌肉組織中的多種特征顯示出上調，且這種反應在男性和女性之間保持一致，表明耐力訓練可能引發性別通用的生物學響應。進一步通過富集分析發現，線粒體代謝、生物生成、翻譯和細胞對熱應激的響應增強。
圖4. 分子訓練反應的時間模式
5. 性別對運動的反應
在8周時對訓練調節的轉錄本進行免疫通路富集分析，結果顯示，肌肉和大腦中富集有限，肺和小腸中下調，僅在雄性動物的白色脂肪組織中強烈上調。此外，男性脂肪組織中特異性上調的轉錄表達譜與外部細胞分型檢測的免疫細胞標志物之間存在強烈的正相關，包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞，與血小板、紅細胞和淋巴組織的相關性較低。這些數據表明免疫細胞活動在男性脂肪組織對耐力訓練的適應中具有重要作用。
圖5. 訓練誘導的免疫反應
6. 多組織中的線粒體和脂質變化
在肝臟中進一步通過蛋白質組、乙?；椭|組代謝途徑的調節發現，肝臟特征大多與線粒體、氨基酸和脂質代謝途徑中的蛋白質豐度和蛋白質乙?；兓鄬４送?，還觀察到磷脂酰膽堿的增加和三?；视偷臏p少。這些分子適應可能構成運動介導的肝臟健康改善機制的一部分，特別是防止肝內脂質過度儲存和脂肪變性。
圖6. 訓練引起的新陳代謝變化
小結
本研究涵蓋了19種組織、25種分子平臺和4個訓練時間點的9,466項多組學檢測，發現了數以千計的共享和組織特異性分子改變，并在多個組織中發現了性別差異。本研究突顯了多組學方法揭示的獨特訓練反應，可為未來有關運動如何改善全身和特定組織健康的假設驅動研究提供支持。
參考文獻
ZMoTrPAC Study Group; Lead Analysts; MoTrPAC Study Group. Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature. 2024.
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