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5月25日，Elevation Oncology宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經授予該公司HER3單抗seribantumab快速通道（Fast Track）資格，用于治療攜帶NRG1基因融合的晚期實體瘤。

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圖1. 來源于：Elevation Oncology官網

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Seribantumab是一種全人源性 IgG2單克隆抗體，可與人表皮生長因子受體3（ERBB3/HER3）結合。HER3傳統上通過與其主要配體 neuregulin-1（NRG1）的結合來激活。NRG1基因融合是一種罕見的基因組改變，它將 NRG1與其相關蛋白結合以產生嵌合 NRG1“融合蛋白”，融合后引發HER3過度激活，從而驅動腫瘤生長和癌細胞存活。NRG1融合已在多種實體腫瘤中發現，包括肺、胰腺、膽囊、乳腺、卵巢、結直腸、神經內分泌瘤、膽管癌和肉瘤，目前還沒有針對NRG1融合陽性腫瘤的獲批靶向療法。此外，患有NRG1融合腫瘤的患者通常預后不良，使用標準療法的結果較差。在臨床前實驗中，seribantumab阻止了含有 NRG1基因融合的細胞中HER3信號的激活，并破壞了整個ERBB家族信號通路的穩定性，包括HER2、EGFR和 HER4的激活^[1]。

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5月26日，Elevation Oncology宣布其正在進行的CRESTONE 2期臨床試驗的積極初步概念驗證數據，該研究評估了seribantumab在NRG1基因融合的晚期實體腫瘤患者中的安全性和有效性，初步結果（包括33%的有效率和超過90%的疾病控制率）表明，seribantumab單藥治療有明確的臨床概念驗證，可為患者提供一種新的治療選擇機會。相關數據將在芝加哥舉行的2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布^[1]。

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人表皮生長因子受體（HER）蛋白是受體酪氨酸激酶家族，在正常細胞和腫瘤細胞生物學中均發揮作用。該家族由四個高度同源的成員表皮生長因子受體（EGFR[ERBB1/HER1]）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）組成，包含配體結合胞外結構域、跨膜結構域、胞內激酶結構域和C末端尾部四個部分。EGFR與至少七種配體結合，包括 EGF、轉化生長因子-α、肝素結合EGF 樣生長因子、β-cellulin、Amphiregulin、Epiregulin和Epigen。神經調節蛋白（NRG）1-4 是HER3 和 HER4的配體。與其他三個EGFR 家族成員不同，HER2 沒有已知的配體^[2-3]。

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圖2. EGFR家族成員匯總^[2]

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HER3最早由Kraus等人鑒定，位于12號染色體的長臂上(12q13) ^[4]。它由23651個堿基對編碼，翻譯成1342個氨基酸。HER3 ECD被分為四個子區域(I-IV)，其中包括兩個富含半胱氨酸的區域(II和IV)和兩個決定配體結合特異性的側翼區域(I和III)。Cys-721、His-740和Asn-815在HER3中存在非保守性取代，降低了HER3 TK結構域的催化活性，表明HER3通過其他途徑激活^[5]。由于HER3不能形成同源二聚體，因此它的激活依賴于與另一個受體的異二聚作用，從而誘導下游的C端磷酸化。對于HER3來說，優先選擇的二聚化受體是EGFR和HER2，其次是低親和力的HER4。HER3還可與一些非EGFR家族受體二聚，包括間充質上皮轉移因子(MET)受體和成纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)。11個HER3酪氨酸磷酸化位點中的6個是磷酸肌苷-3激酶(PI3K)的直接招募者，使HER3成為PI3K /蛋白激酶B (AKT)信號的強激活劑，對癌細胞生存至關重要。HER3還激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號，刺激細胞增殖。HER3其他效應包括Janus激酶(JAKs)和轉錄激活因子以及參與信號轉導和增加細胞增殖的原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC信號通路^[3]。

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圖3. HER3二聚和信號級聯^[3]

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HER3是EGFR家族中獨特的一員，沒有或幾乎沒有細胞內酪氨酸激酶活性。與其他EGFR 家族成員相比，HER3在激酶結構域的關鍵殘基不同，將其鎖定在無活性的構象中。盡管據報道HER3具有一些激酶活性，但比完全激活的EGFR的激酶活性弱1000倍^[6]。HER3由于其激酶活性受損，長期被忽視作為治療靶點。近年來，隨著HER3在腫瘤進展和耐藥中的重要性日益凸顯，HER3越來越受到人們的關注。目前流行的靶向HER3藥物策略除了單克隆和雙特異性抗體，以及pan-HER之外，還有新興抗體藥物偶聯物（ADC）、疫苗以及在mRNA或蛋白質水平上影響HER3降解等不同方法^[3]。

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圖4. 靶向HER3治療策略^[3]

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近岸蛋白提供HER3等EGFR家族靶點蛋白，可滿足單抗、雙抗以及ADC等靶向藥物研發、功能評估和質量控制等不同環節的需求。

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相關產品

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參考文獻

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[1]. Elevation Oncology官網

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[2]. Sheng, Q, and J Liu. “The therapeutic potential of targeting the EGFR family in epithelial ovarian cancer.” British journal of cancer vol. 104,8 (2011): 1241-5. doi:10.1038/bjc.2011.62

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[3]. Haikala, Heidi M, and Pasi A J?nne. “Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 27,13 (2021): 3528-3539. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4465

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[4]. Kraus, M H et al. “Isolation and characterization of ERBB3, a third member of the ERBB/epidermal growth factor receptor family: evidence for overexpression in a subset of human mammary tumors.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 86,23 (1989): 9193-7. doi:10.1073/pnas.86.23.9193

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[5].Plowman, G D et al. “Molecular cloning and expression of an additional epidermal growth factor receptor-related gene.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 87,13 (1990): 4905-9. doi:10.1073/pnas.87.13.4905

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[6].Shi, Fumin et al. “ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP and catalyze autophosphorylation.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 107,17 (2010): 7692-7. doi:10.1073/pnas.1002753107

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