2023年4月10日，鑫康合生物宣布其自主研發的用于治療腫瘤的創新藥物XKH002的臨床試驗申請（IND）已獲得中國NMPA受理。XKH002為一款IgG4亞型的B7-H4抗體，可以有效阻斷B7S1介導的對T細胞增殖和免疫反應的抑制作用，有望治療對PD-1/PD-L1抗體治療不響應或者耐藥的患者。這是國內第三款申報臨的B7-H4抗體，另外兩款分別為豪森藥業的B7-H4 ADC新藥HS-20089及鉑醫藥的B7-H4/4-1BB雙抗HBM7008。
B7-H4：B7家族重要成員
B7-H4是B7家族重要成員之一。它是一種I型跨膜v蛋白，由一個信號肽區、一個胞外區、一個跨膜區和一個胞內區組成。
B7-H4在多種腫瘤細胞（尤其是卵巢癌、膽管上皮癌、乳腺癌、子宮內膜癌）、抗原呈遞細胞和腫瘤相關巨噬細胞中過表達，發揮著負協同共刺激分子的作用，對癌癥的發生和免疫有著重要作用。研究表明，B7-H4可通過參與多種細胞信號轉導通路，增強腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移和抗凋亡能力，從而促進腫瘤進展。
B7-H3 在幾種特定癌癥類型中的作用
靶向B7-H4的療法
目前針對B7-H4的癌癥療法包括單抗、雙抗、ADC及細胞療法，且已在臨床前小鼠模型中證明了有效性。
靶向B7-H3的療法匯總
NC762
NextCure和Five Prime Therapeutics（安進子公司）主要開發B7-H4單抗。NextCure的NC762為DLE突變（S239D/A330L/I332E）的ADCC增強型B7-H4抗體，在2021年7月啟動了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潛在腫瘤類型患者中的1/2期臨床試驗。在體內試驗表現出劑量依賴的抗腫瘤活性。
NC762體內試驗表現出劑量依賴的抗腫瘤活性
抗B7-H4/CD3雙抗將B7-H4與T細胞上的T細胞受體交聯，使效應性T細胞靶向殺傷腫瘤細胞。
HBM7008
在雙抗研發方面，國內進展較快的是和鉑醫藥，HBM7008由和鉑醫藥創新的免疫細胞銜接器HBICE平臺開發，具有獨特的腫瘤表達特異性和免疫調控活性，有望在PD-L1陰性或對PD-1/PD-L1免疫治療藥物耐藥性的患者中，產生更好的療效；另外憑借新型生物學作用機制及雙抗設計，HBM7008還有望避免4-1BB可能引發的肝毒性風險。HBM7008為首個B7-H4/4-1BB雙抗，目前處在一期臨床階段。
2023年2月，和鉑醫藥與Cullinan Oncology達成合作協議，將其B7-H4/4-1BB雙抗HBM7008的美國權益授權給后者，Cullinan支付2500萬美元預付款，6億美元里程碑付款以及一定比例的銷售分成。
GEN1047
GEN1047是一款利用DuoBody平臺設計的靶向CD3/B7-H4的雙特異性抗體，正在開展針對惡性實體瘤的I/II期研究。DuoBody平臺是Genmab對人體免疫系統中IgG4抗體Fab臂交換的獨特機制進行深入研究后開發的一種可以穩定產生雙特異性IgG1抗體的平臺技術。
據不完全統計，目前在研的靶向B7-H4新藥中，有5款ADC藥物，其中豪森藥業、阿斯利康、Seagen、Mersana處于**地位。
AZD8205
在AACR 2023大會上，阿斯利康公布了其靶向B7-H4的ADC藥物AZD8205的最新研究數據。AZD8205是利用阿斯利康專有Linker技術構建的靶向B7-H4的ADC藥物，通過可裂解Linker將B7-H4單抗INT016與新型拓撲異構酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR 值為8。該藥的主要作用機制是將AZ'0132在細胞內遞送至B7-H4表達陽性細胞，進而引起DNA損傷和細胞凋亡。
AACR公布的數據表明在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達PDX模型中，與AZD5305聯用再次證明了其比單一療法更高的抗腫瘤活性。此外，AZD8205與抗PD-L1抗體聯用時同樣增強了抗腫瘤療效。
AZD8205結構（圖片來源于阿斯利康官網）
XMT-1660
XMT-1660是Mersana利用其專有Dolasynthen平臺和DolaLock技術開發的ADC， payload為Dolalock技術的MMAF，DAR為6，無bystander效應，可以把毒素鎖定在內吞后的腫瘤細胞內，不會殺傷周圍細胞。目前正在進行一項多中心劑量遞增和擴展I期研究，旨在研究XMT-1660 在實體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。
XMT-1660
2022年9月，Mersana公告其靶向B7-H4 ADC藥物XMT-1660獲得FDA快速通道認定，用于治療晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）成年患者。
SGN-B7H4V
SGN-B7H4V是由一個全人源化的IgG1 B7-H4單抗H7B41001偶聯MMAE，并通過組織蛋白酶Linker連接的ADC。體外試驗中，細胞殺傷包括MMAE介導的細胞毒性，ADCC和ADCP作用；體內動物實驗在多種CDX模型中有效，包括卵巢癌和乳腺癌模型。在單藥治療三陰乳腺癌(TNBC)的CDX模型中，SGN-B7H4V通過招募巨噬細胞起到殺傷腫瘤的作用。另外Seagen在臨床前各項數據的披露看起來臨床階段更傾向于和PD-1聯用來治療。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1單抗聯用，可以明顯地提高小鼠中抑制腫瘤的效率，藥效遠好于3mg/kgSGN-B7H4V單藥。
SGN-B7H4V目前正在進行臨床1期NCT05194072，該臨床試驗主要研究藥物在實體瘤患者中的安全性。
SGN-B7H4V
HS-20089
HS-20089是豪森藥業開發的一種靶向B7-H4的新型ADC藥物，DAR值為6。在臨床前研究中，它在體外和體內抑制表達B7-H4的腫瘤細胞生長。首次人體試驗旨在評估最大耐受劑量 (MTD) 和劑量限制毒性 (DLT)，以評估 HS-20089 在晚期實體瘤患者中的藥代動力學、安全性和初步抗腫瘤活性（NCT05263479）。
針對B7-H4靶點，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種靶向免疫治療策略已經被開發出來并在臨床試驗中進行了驗證。
為滿足市場需求，ACROBiosystems優化開發了一系列高純度、高生物活性經多平臺驗證的B7-H4家族重組蛋白產品，適用于大分子抗體藥物的免疫、親和力成熟的抗體篩選、液相panning、SPR、細胞活性檢測等實驗，可加速抗體藥物，細胞治療的開發進程。
驗證數據
均一的蛋白結構及高純度經SEC-MALS驗證
The purity of Human B7-H4, His Tag (Cat. No. B74-H5222) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 35-53 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Anti-Human B7-H4 MAb, Human IgG1 at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human B7-H4 Protein, Avitag,His Tag (Cat.No. B74-H82E2) with a linear range of 3-48 ng/mL (QC tested).
Anti-B7-H4 antibody, Human IgG1 captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Canine B7-H4, His Tag (Cat. No. B74-C52H8) with an affinity constant of 8.59 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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