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B7-H4是B7家族重要成員之一。它是一種I型跨膜v蛋白，由一個(gè)信號(hào)肽區(qū)、一個(gè)胞外區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)區(qū)組成。

B7-H4在多種腫瘤細(xì)胞（尤其是卵巢癌、膽管上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌）、抗原呈遞細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，發(fā)揮著負(fù)協(xié)同共刺激分子的作用，對(duì)癌癥的發(fā)生和免疫有著重要作用。研究表明，B7-H4可通過(guò)參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗凋亡能力，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

B7-H3 在幾種特定癌癥類(lèi)型中的作用

目前針對(duì)B7-H4的癌癥療法包括單抗、雙抗、ADC及細(xì)胞療法，且已在臨床前小鼠模型中證明了有效性。

靶向B7-H3的療法匯總

NC762

NextCure和Five Prime Therapeutics（安進(jìn)子公司）主要開(kāi)發(fā)B7-H4單抗。NextCure的NC762為DLE突變（S239D/A330L/I332E）的ADCC增強(qiáng)型B7-H4抗體，在2021年7月啟動(dòng)了在肺癌、HER2+乳腺癌、卵巢癌或其他潛在腫瘤類(lèi)型患者中的1/2期臨床試驗(yàn)。在體內(nèi)試驗(yàn)表現(xiàn)出劑量依賴(lài)的抗腫瘤活性。

NC762體內(nèi)試驗(yàn)表現(xiàn)出劑量依賴(lài)的抗腫瘤活性

抗B7-H4/CD3雙抗將B7-H4與T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體交聯(lián)，使效應(yīng)性T細(xì)胞靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。

HBM7008

在雙抗研發(fā)方面，國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的是和鉑醫(yī)藥，HBM7008由和鉑醫(yī)藥創(chuàng)新的免疫細(xì)胞銜接器HBICE平臺(tái)開(kāi)發(fā)，具有獨(dú)特的腫瘤表達(dá)特異性和免疫調(diào)控活性，有望在PD-L1陰性或?qū)D-1/PD-L1免疫治療藥物耐藥性的患者中，產(chǎn)生更好的療效；另外憑借新型生物學(xué)作用機(jī)制及雙抗設(shè)計(jì)，HBM7008還有望避免4-1BB可能引發(fā)的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。HBM7008為首個(gè)B7-H4/4-1BB雙抗，目前處在一期臨床階段。

2023年2月，和鉑醫(yī)藥與Cullinan Oncology達(dá)成合作協(xié)議，將其B7-H4/4-1BB雙抗HBM7008的美國(guó)權(quán)益授權(quán)給后者，Cullinan支付2500萬(wàn)美元預(yù)付款，6億美元里程碑付款以及一定比例的銷(xiāo)售分成。

GEN1047

GEN1047是一款利用DuoBody平臺(tái)設(shè)計(jì)的靶向CD3/B7-H4的雙特異性抗體，正在開(kāi)展針對(duì)惡性實(shí)體瘤的I/II期研究。DuoBody平臺(tái)是Genmab對(duì)人體免疫系統(tǒng)中IgG4抗體Fab臂交換的獨(dú)特機(jī)制進(jìn)行深入研究后開(kāi)發(fā)的一種可以穩(wěn)定產(chǎn)生雙特異性IgG1抗體的平臺(tái)技術(shù)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的靶向B7-H4新藥中，有5款A(yù)DC藥物，其中豪森藥業(yè)、阿斯利康、Seagen、Mersana處于**地位。

AZD8205

在AACR 2023大會(huì)上，阿斯利康公布了其靶向B7-H4的ADC藥物AZD8205的最新研究數(shù)據(jù)。AZD8205是利用阿斯利康專(zhuān)有Linker技術(shù)構(gòu)建的靶向B7-H4的ADC藥物，通過(guò)可裂解Linker將B7-H4單抗INT016與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）AZ'0132相連，DAR 值為8。該藥的主要作用機(jī)制是將AZ'0132在細(xì)胞內(nèi)遞送至B7-H4表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞，進(jìn)而引起DNA損傷和細(xì)胞凋亡。

AACR公布的數(shù)據(jù)表明在PARP抑制劑耐藥或低B7-H4表達(dá)PDX模型中，與AZD5305聯(lián)用再次證明了其比單一療法更高的抗腫瘤活性。此外，AZD8205與抗PD-L1抗體聯(lián)用時(shí)同樣增強(qiáng)了抗腫瘤療效。

AZD8205結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源于阿斯利康官網(wǎng)）

XMT-1660

XMT-1660是Mersana利用其專(zhuān)有Dolasynthen平臺(tái)和DolaLock技術(shù)開(kāi)發(fā)的ADC， payload為Dolalock技術(shù)的MMAF，DAR為6，無(wú)bystander效應(yīng)，可以把毒素鎖定在內(nèi)吞后的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，不會(huì)殺傷周?chē)?xì)胞。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心劑量遞增和擴(kuò)展I期研究，旨在研究XMT-1660 在實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

XMT-1660

2022年9月，Mersana公告其靶向B7-H4 ADC藥物XMT-1660獲得FDA快速通道認(rèn)定，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成年患者。

SGN-B7H4V

SGN-B7H4V是由一個(gè)全人源化的IgG1 B7-H4單抗H7B41001偶聯(lián)MMAE，并通過(guò)組織蛋白酶Linker連接的ADC。體外試驗(yàn)中，細(xì)胞殺傷包括MMAE介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，ADCC和ADCP作用；體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在多種CDX模型中有效，包括卵巢癌和乳腺癌模型。在單藥治療三陰乳腺癌(TNBC)的CDX模型中，SGN-B7H4V通過(guò)招募巨噬細(xì)胞起到殺傷腫瘤的作用。另外Seagen在臨床前各項(xiàng)數(shù)據(jù)的披露看起來(lái)臨床階段更傾向于和PD-1聯(lián)用來(lái)治療。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1單抗聯(lián)用，可以明顯地提高小鼠中抑制腫瘤的效率，藥效遠(yuǎn)好于3mg/kgSGN-B7H4V單藥。

SGN-B7H4V目前正在進(jìn)行臨床1期NCT05194072，該臨床試驗(yàn)主要研究藥物在實(shí)體瘤患者中的安全性。

SGN-B7H4V

HS-20089

HS-20089是豪森藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一種靶向B7-H4的新型ADC藥物，DAR值為6。在臨床前研究中，它在體外和體內(nèi)抑制表達(dá)B7-H4的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。首次人體試驗(yàn)旨在評(píng)估最大耐受劑量 (MTD) 和劑量限制毒性 (DLT)，以評(píng)估 HS-20089 在晚期實(shí)體瘤患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和初步抗腫瘤活性（NCT05263479）。

針對(duì)B7-H4靶點(diǎn)，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種靶向免疫治療策略已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。

為滿足市場(chǎng)需求，ACROBiosystems優(yōu)化開(kāi)發(fā)了一系列高純度、高生物活性經(jīng)多平臺(tái)驗(yàn)證的B7-H4家族重組蛋白產(chǎn)品，適用于大分子抗體藥物的免疫、親和力成熟的抗體篩選、液相panning、SPR、細(xì)胞活性檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)，可加速抗體藥物，細(xì)胞治療的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

The purity of Human B7-H4, His Tag (Cat. No. B74-H5222) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 35-53 kDa verified by SEC-MALS.

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