A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters
期 刊 名： Cell Proliferation, IF=4.94
研究對象：敘利亞金倉鼠NAFLD模型、膽汁酸譜
技術平臺：UPLC-MS/MS、qRT-PCR等
合作單位：中國醫學科學院、耶魯大學等
發表時間：2018.12.20
摘 要：
通過阻斷回腸頂端Na+依賴的膽鹽轉運體（ASBT/SLC10A2）來調控膽汁酸（BA）穩態，可能對非酒精性脂肪肝（NAFLD）具有一定治療作用。研究人員開發了一種新型ASBT抑制劑，N-(3,4-o-二氯苯基) - 2-(3-三氟甲氧基)苯甲酰胺衍生物（命名為IMB17-15），并研究了其治療作用及分子機制。采用高脂肪飲食（HFD）誘導敘利亞金倉鼠NAFLD模型，400 mg/kg IMB17-15灌胃21天，收集血清、肝臟和糞便樣本進行分析，并建立了IMB17-15的血漿濃度-時間譜。分別用含IMB17-15和不含IMB17-15的油酸（OA）處理人肝細胞系HL-7702，利用Western blot和RT- PCR技術研究IMB17-15的分子機制。研究發現IMB17-15抑制ASBT，隨后抑制回腸法尼醇X受體（FXR）和FXR激活的成纖維細胞生長因子15/19 (FGF15/19)的表達，從而降低了肝磷酸化細胞外調節蛋白激酶（ERK）和c-Jun N末端激酶（JNK）水平，并上調了膽固醇7α-羥化酶的活性。此外，IMB17-15刺激單磷酸腺苷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPKα）磷酸化并增強過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的表達，從而通過不依賴ASBT的機制促進甘油三酯（TG）氧化和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）的代謝。綜上，這種新型ASBT抑制劑IMB17-15可通過調控膽汁酸和脂質穩態來保護倉鼠免受HFD誘導的NFALD。IMB17 - 15還可以減少人肝細胞系的脂質沉積，表明它可能對NAFLD患者有治療作用。
關鍵詞：ASBT 抑制劑；NAFLD；CYP7A1；AMPKα；PPARα
參考文獻
MX Ge et al. A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters. Acta Pharmacologica Sinica (2018) 0:1–13; https://doi.org/10.1038/s41401-018-0195-3.
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