導讀聚焦
近期多項發表于Nature, Science, Cell系列等頂刊的研究圍繞代謝調控、細胞互作、生理節律及疾病機制展開深度探索，揭示了生命活動中關鍵代謝分子與細胞通路的核心作用。
半胱氨酸的多面作用：膳食營養的精準調控機制——半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道干細胞再生，而另一種構型D-半胱氨酸則靶向抑制腫瘤細胞NFS1酶活性，多不飽和脂肪酸通過時鐘蛋白磷酸化同步季節晝夜節律。
脂肪酸聚焦：脂肪細胞脂解釋放的單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸、腸道微生物群產生的短鏈脂肪酸，分別在毛發再生、晝夜節律與季節同步、生殖壽命延長中扮演關鍵角色，凸顯“腸-X軸”與微生物-宿主共代謝的重要性。
焦慮障礙中皮層總膽堿化合物的跨診斷減少，為神經精神疾病的代謝靶向治療提供新線索；胞質乙酰輔酶A對線粒體自噬的信號調控，為克服KRAS抑制劑耐藥提供新靶點；降糖化小分子化合物組通過抑制胃饑餓素信號改善代謝、延長壽命，為肥胖、衰老相關疾病提供了非限食干預策略。
導讀目錄
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Molecular Psychiatry | 焦慮障礙中含皮層膽堿化合物的跨診斷減少
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Nature | 膳食半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道修復和再生
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Nature | 胞質乙酰輔酶A是一種控制線粒體自噬的信號代謝產物
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Nature Metabolism | D-半胱氨酸通過抑制半胱氨酸脫硫酶NFS1來抑制腫瘤生長
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Cell Metabolism | 脂肪細胞脂解通過脂肪酸代謝信號激活上皮干細胞促進毛發再生
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Cell Host & Microbe | 腸道微生物群通過保護卵巢儲備延長小鼠的生殖壽命
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Cell Reports | 降低糖基化化合物通過抑制胃饑餓素信號傳導減少食物攝入、降低胰島素抵抗并延長壽命
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Science | 多不飽和脂肪酸通過改變時鐘蛋白磷酸化使小鼠晝夜節律與季節同步
資源領取
本期導讀文獻原文，請在公眾號后臺回復“2025年11月繪譜導讀”，即可獲取資源鏈接。
一、 Molecular Psychiatry | 焦慮障礙中含皮層膽堿化合物的跨診斷減少
焦慮癥（AnxDs）是一種高度流行的疾病，常常得不到充分治療或對治療反應不佳，盡管對AnxDs的質子磁共振波譜（1H-MRS）研究已經進行了25年，但對這些疾病的神經代謝異常缺乏共識。本文對AnxDs的1H-MRS研究進行系統回顧和薈萃分析，發現總膽堿（tCho）前額葉皮層和所有皮層區域均顯著降低。未來的研究可能會闡明減少皮質tCho和適當的膽堿補充可能對焦慮癥有治療益處。
1、薈萃分析：對AnxDs（三種亞型：社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙）的1H-MRS研究進行系統回顧和薈萃分析，確定了25個符合納入標準的已發表數據集，這些數據集比較了370名患者和342名對照者的神經代謝物水平，包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、總肌酸、總膽堿（tCho）、肌醇、谷氨酸、谷氨酸+谷氨酰胺、GABA和乳酸。
2、結果表明：（1）在AnxDs中，tCho在前額葉皮層及所有皮層區域顯著減少。tCho降低在AnxDs三種亞型的焦慮障礙中呈現一致性變化，不受具體診斷類型的限制。在AnxDs中，長期提高覺醒可能會增加對膽堿化合物的神經代謝需求，而不會成比例地增加大腦攝取，導致tCho水平降低。（2）NAA在前額葉皮層中無變化，但在其他皮層區域均有所下降。皮質NAA降低表明AnxDs中神經元功能受損。（3）其他神經代謝產物則無顯著差異。
參考文獻：Maddock RJ, Smucny J. Transdiagnostic reduction in cortical choline-containing compounds in anxiety disorders: a 1H-magnetic resonance spectroscopy meta-analysis. Mol Psychiatry. 2025
二、Nature | 膳食半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道修復和再生
位于腸隱窩底部的快速更新的LGR5+干細胞（ISC）通過調節自我更新與分化分裂之間的平衡，實現腸上皮對不同飲食的適應。但特定氨基酸如何在穩態和損傷期間控制ISC功能仍不清楚。本文證實飲食半胱氨酸可以增強損傷后ISC介導的腸再生，提供了一種利用ISC與免疫細胞交互作用以緩解腸道損傷的飲食方法。
1、免疫組化分析表明，富含半胱氨酸飲食處理（CysRD）顯著誘導了小鼠隱窩中HMGCS2（小腸LGR5+腸道干細胞功能標志物）的表達。通過輻射誘導小鼠腸道損傷以及LGR5譜系追蹤小鼠模型等實驗，證明CysRD飲食顯著增強ISC增殖和再生能力。
2、流式細胞術分析表明，CysRD飲食小鼠的小腸隱窩內上皮CD8αβ+T細胞的數量顯著增加。通過構建Rag2−/−小鼠模型（缺乏成熟T細胞和B細胞）以及抗體特異性清除CD8αβ+T細胞均發現，CysRD飲食對ISC再生作用消失。
3、CysRD飲食使得小鼠腸上皮內CD8αβ+T細胞的IL-22表達顯著上調，而去除CD8αβ+T細胞后效應消除。通過構建IL22−/−全身敲除小鼠模型，CysRD喂養可持續促進CD8αβ+T細胞積累，但其增強ISC再生的效應被阻斷。
4、靶向代謝組學分析表明，CysRD飲食增加了小腸中的輔酶A（CoA）。補充CoA可模擬大部分的半胱氨酸表型特征，包括HMGCS2表達增加、輻射損傷后的組織修復以及IL-22表達上調。
5、通過構建腸道上皮Slc7a11特異性敲除小鼠，半胱氨酸在ISC中誘導 HMGCS2表達的作用被阻斷，消除了ISC再生作用，同時阻止了CD8αβ+T細胞擴增以及IL-22的產生。
參考文獻：Chi F, et al. Dietary cysteine enhances intestinal stemness via CD8+T cell-derived IL-22. Nature. 2025
三、Nature | 胞質乙酰輔酶A是一種控制線粒體自噬的信號代謝產物
線粒體自噬是細胞選擇性降解受損線粒體的關鍵過程，主要通過PINK1–Parkin通路和線粒體自噬受體介導通路實現。乙酰輔酶A（AcCoA）是營養代謝的核心節點，其水平受營養狀態動態調控。KRAS突變存在于約30%的人類癌癥中，KRAS抑制劑是重要靶向治療策略，但獲得性耐藥嚴重限制臨床療效。該研究發現胞質AcCoA是調控線粒體自噬的關鍵代謝信號分子，NLRX1是胞質AcCoA調控線粒體自噬的核心受體，AcCoA–NLRX1軸是KRAS抑制劑耐藥的重要代謝機制，為克服KRAS抑制劑耐藥性提供了全新的潛在靶點和聯合治療策略。
1、構建輕度饑餓培養基（SM，含5mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺）處理細胞，發現各種細胞都會產生線粒體自噬反應，且這一過程不依賴于經典的AMPK或mTOR信號通路。
2、通過代謝組學發現，在SM培養后的HeLa、A549和MCF7細胞中，乙酰輔酶A、蘋果酸和某些脂肪酸的水平降低，且ACLY、脂肪酸合酶（FASN）、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）、SLC25A1和AcCoA脫羧酶1（ACC1）的蛋白質水平顯著升高，這些蛋白均與細胞質中的AcCoA代謝有關。
3、通過CRISPR全基因組篩選結合MitoCarta3.0線粒體蛋白數據庫分析，在HeLa-tet-on-mt-Keima細胞中篩選HC（ACLY 抑制劑）誘導線粒體自噬的關鍵調控因子，發現NLRX1是胞質AcCoA降低誘導線粒體自噬的核心受體。
4、通過生物素-AcCoA下拉實驗以及結構定位實驗，發現NLRX1通過LRR結構域保守口袋直接結合胞質AcCoA。進一步研究發現，KRAS抑制劑可下調AcCoA水平，從而激活NLRX1介導的線粒體自噬。
參考文獻：Zhang Y, Shen X, Shen Y, et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature. 2025
四、Nature Metabolism | D-半胱氨酸通過抑制半胱氨酸脫硫酶NFS1來抑制腫瘤生長
氨基酸的立體化學結構對于生物系統的結構和功能至關重要，同時，氨基酸代謝已被確認為癌癥發展的一個關鍵決定因素。目前對L型氨基酸在癌癥中的代謝研究較深入，但D型氨基酸在腫瘤發生中的作用尚未被充分探索。該研究發現D-半胱氨酸（D-Cys）可被xCT/CD98高表達的癌細胞系選擇性攝取，特異性抑制線粒體半胱氨酸脫硫酶NFS1，阻斷鐵硫簇合成，影響線粒體呼吸、核苷酸代謝等功能，致DNA損傷和細胞周期停滯。在小鼠模型中能抑制三陰性乳腺癌生長，為靶向xCT/CD98過表達癌癥提供了新療法。
1、將L-氨基酸和D-氨基酸分別加入肺癌A549細胞培養體系中，發現僅有D-Cys可顯著抑制克隆形成和細胞增殖，隨后在相同細胞系中補充500μM D-Cys，發現D-Cys處理組的細胞數量明顯低于對照。
2、利用CRISPR–Cas9敲除篩選發現，xCT、CD98以及氧化還原調節因子NRF2和自噬相關蛋白NCOA4是D-Cys致癌作用的關鍵因子，此外，幾個與糖酵解相關的基因，其缺失使細胞對D-Cys致癌作用更加敏感。
3、通過蛋白質組分析發現，500μM D-Cys處理使A549細胞中含Fe-S簇的RCCs I、II、IV亞基減少，ACO2、SDHB活性及蛋白FECH水平顯著下降。進一步通過代謝組學分析發現，D-Cys處理使A549細胞琥珀酸水平較對照組增加2倍，蘋果酸水平降低2.5倍。
4、通過體外重構實驗揭示D-Cys阻斷NFS1供硫反應，通過動物實驗進一步發現d-Cys處理組（飼料+注射）小鼠腫瘤生長顯著減緩，平均腫瘤體積減少超2倍，小鼠存活時間延長。
參考文獻：Zangari J, Stehling O, Freibert SA, et al. D-cysteine impairs tumour growth by inhibiting cysteine desulfurase NFS1. Nat Metab. Nature Metabolism. 2025
五、Cell Metabolism | 脂肪細胞脂解通過脂肪酸代謝信號激活上皮干細胞促進毛發再生
皮膚損傷可誘導毛發再生，但其機制尚不完全清楚。本研究通過小鼠模型發現，皮膚損傷引發的炎癥反應通過巨噬細胞-脂肪細胞相互作用，促進脂肪細胞脂解并釋放單不飽和脂肪酸（MUFAs），這些脂肪酸被毛囊上皮干細胞（eHFSCs）經CD36攝取，激活Pgc1-α信號通路，增強線粒體生物合成和脂肪酸氧化（FAO），從而提供能量促進干細胞由靜止狀態轉向活化狀態。
1、首先利用SDS誘導小鼠發生皮膚接觸性皮炎，組織學顯示表皮增厚和免疫細胞浸潤先于毛囊再生， 進一步研究發現，皮膚損傷誘導真皮白色脂肪組織（dWAT）發生快速且可逆的脂解反應。轉錄組和脂質組分析顯示，損傷后脂代謝相關基因表達下降，脂肪細胞中脂滴大小和甘油三酯含量減少，同時游離脂肪酸（FFA）水平上升。
2、在脂解觸發機制方面，研究發現交感神經在此過程中并非必需，而皮膚炎癥是關鍵驅動因素。盡管TNF-α和IL-1β等炎癥因子在損傷后上升，但其單獨缺失并不影響脂解和毛發再生。進一步通過空間轉錄組和細胞剔除實驗發現，損傷后dWAT中浸潤的巨噬細胞通過分泌血清淀粉樣蛋白A3（SAA3）促進脂肪細胞脂解。巨噬細胞剔除或SAA家族基因敲除均阻斷脂解和毛發再生，證實巨噬細胞-SAA3-脂肪細胞軸在其中的核心作用。
3、接下來探討釋放的脂肪酸如何激活eHFSCs。體外和體內實驗表明，eHFSCs通過脂肪酸轉運蛋白CD36主動攝取FFA。脂質組成分析顯示dWAT中富含MUFAs（如油酸C18:1）。功能實驗發現，只有MUFAs（C18:1和C16:1）能有效促進eHFSCs的FAO、ATP生成和克隆形成能力，而飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸無此效應或具有細胞毒性。
4、機制上，MUFAs通過上調Pgc1-α表達，促進線粒體生物合成、FAO和氧化磷酸化（OXPHOS）相關基因的表達，增強eHFSCs的代謝能力和能量供應。敲低Pgc1-α或抑制其活性可逆轉MUFAs對eHFSCs的促增殖和促毛發再生作用。此外，抑制FAO關鍵酶CPT1A也可阻斷MUFAs誘導的eHFSCs激活。
參考文獻：Tai KY, Chen CL, Fan SM, et al. Adipocyte lipolysis activates epithelial stem cells for hair regeneration through fatty acid metabolic signaling. Cell Metab. 2025
六、Cell Host & Microbe | 腸道微生物群通過保護卵巢儲備延長小鼠的生殖壽命
腸道微生物群在維持雌性生殖健康中具有重要作用，但其對卵巢儲備的具體調控機制尚不明確。本研究發現，腸道微生物群通過代謝產物短鏈脂肪酸（SCFAs）保護卵巢儲備，從而延長生殖壽命。膳食纖維補充能通過調節微生物組成和SCFAs產生，緩解高脂飲食對卵母細胞質量和胚胎發育的負面影響。
1、首先分析493窩小鼠的終身繁殖記錄，發現無菌小鼠（GF）平均產仔窩數和每窩仔數均顯著少于常規（MPF）小鼠，且生育力提前衰退。通過組織學和RNA測序技術進一步顯示，GF小鼠卵巢出現纖維化，原始卵泡數量減少50%，閉鎖卵泡增多，且卵泡靜息、激活相關基因（如Nobox、Amh）表達下調。
2、隨后采用發育時序追蹤和動力學建模方法，發現GF小鼠從P12開始出現原始卵泡過度激活，P28后數量急劇下降，呈現指數級耗竭。模型顯示GF小鼠原始卵泡激活率是MPF的2.4倍，但后續發育階段轉化率降低，形成"發育瓶頸"。
3、通過16S rRNA測序和靶向代謝組學技術，進一步發現小鼠斷奶期間腸道SCFA產生菌的豐度上升，伴隨SCFAs積累。通過微生物定植實驗證實，在出生或斷奶起始時對GF母鼠進行定植，均可完全恢復其原始卵泡數量和卵巢形態。SCFAs水平與小鼠卵巢Amh表達呈強正相關。通過直接補充SCFA干預實驗也證實，從P12起補充SCFA混合物可提高GF小鼠原始卵泡數量和關鍵基因表達。
4、最后通過飲食干預和多組學分析探討了膳食纖維的保護機制。16S測序和代謝檢測顯示纖維干預提高了小鼠盲腸SCFA水平，富集了SCFA產生菌。RNA-seq分析表明纖維能逆轉高脂飲食引起的小鼠卵巢線粒體功能紊亂和氧化應激。通過體外受精實驗進一步證實高纖維飲食能逆轉高脂帶來的胚胎卵裂率減少。
參考文獻：Munyoki SK, Goff JP, Reshke A, et al. The microbiota extends the reproductive lifespan of mice by safeguarding the ovarian reserve. Cell Host Microbe. 2025
七、Cell Reports | 降低糖基化化合物通過抑制胃饑餓素信號傳導減少食物攝入、降低胰島素抵抗并延長壽命
肥胖、糖尿病和衰老相關疾病全球高發，傳統限食干預難以堅持。糖酵解副產物甲基乙二醛（MGO）及其終末糖化產物（AGEs）在肥胖和高血糖個體中加速累積，損傷蛋白、激活炎癥，并刺激食欲。在前期探索中，作發現AGEs可上調線蟲攝食，提示降低糖化應激或能抑制過度進食，然而，迄今缺乏安全有效的MGO靶向藥物?；诖耍芯炕谔烊换衔锔咄亢Y選，提出“降糖化”干預策略，探索其調控能量平衡、改善代謝及延緩衰老的潛力。
1、通過血漿代謝組學，發現復合降糖化制劑Gly-Low（α-硫辛酸、煙酰胺、硫胺素、吡哆胺、胡椒堿聯用）顯著降低小鼠血漿甲基乙二醛（MGO）及其AGEs（MG-H1）。
2、在Leprdb肥胖小鼠中，通過DXA體成分、代謝籠能量監測、組織稱重及生存曲線，顯示Gly-Low劑量依賴減少攝食、降低體重約22%，保留肌肉，改善血糖、脂肪肝和早期死亡率。
3、在野生型C57BL/6J小鼠中，通過長期飼喂實驗、代謝籠測定及食物限制—再喂養實驗，證實Gly-Low可在瘦素非依賴的情況下抑制攝食；單成分急性干預確定α-硫辛酸為抑食主效成分。
4、下丘腦RNA-seq、Western blot（pAMPK、pS6、pAKT）及外源ghrelin/AICAR注射喂養實驗，揭示Gly-Low阻斷ghrelin-AMPK通路、激活mTOR/S6翻譯信號，抑制饑餓。
5、24月齡雄性小鼠生存實驗（Kaplan-Meier）、GTT/ITT測糖耐量與胰島素敏感性、轉棒測試運動協調，以及老年下丘腦RNA-seq線性回歸分析，證實Gly-Low延緩衰老、延長中位壽命8.25%，并逆轉年齡相關轉錄變化。
參考文獻：Wimer, L. A., Kaneshiro, K. R., Ramirez, J., et al. Glycation-lowering compounds inhibit ghrelin signaling to reduce food intake, lower insulin resistance, and extend lifespan. Cell Reports. 2025
八、Science | 多不飽和脂肪酸通過改變時鐘蛋白磷酸化使小鼠晝夜節律與季節同步
地球自轉軸傾斜導致季節更替，晝夜長短與食物成分隨之變化。哺乳動物晝夜節律周期略長于24小時，需每日重新校準。既往發現高熱量飲食擾亂睡眠-覺醒與代謝節律，但其機制不明。作者前期鑒定出時鐘蛋白PER2-S662位點磷酸化可調控行為相位，且受營養信號影響。由此假設：膳食脂肪酸組成作為季節線索，通過改變PER2-S662磷酸化，使下丘腦時鐘與光周期同步，從而解釋高脂飲食如何誘發節律錯位及代謝紊亂。
1、轉輪-活動監測箱+LED光控切換（4:20LD/20:4LD）與IP-FLAG-PER2磷酸化Western blot顯示，高脂日糧可升高下丘腦PER2-S662磷酸化，阻礙冬季相位提前卻加速夏季延遲。
2、計算機控制投喂系統實施40%熱量限制或16h禁食，同時間點取下丘腦做IP-WB，測得PER2-S662磷酸化降低，季節適應速度呈雙向調控。
3、CRISPER點突變的PER2-S662G小鼠在高脂喂養下，用轉輪監測仍快速完成冬季相位提前，證實該位點為飲食-時鐘耦合樞紐。
4、采用定制等熱量玉米油與部分氫化玉米油日糧，代謝組學靶向氧脂素組學聯合IP-WB表明，低PUFA:MUFA升高PER2-S662磷酸化并重塑下丘腦氧脂素譜，同步無線溫度探頭記錄顯示體溫與運動相位隨之改變。
5、RNA-seq（NovaSeq）分析下丘腦PUFA代謝通路基因表達，結合上述行為-溫度數據，提出膳食脂肪酸經PER2-S662控制晝夜節律移相。作者據此提出，低PUFA的加工食品可能使人類長期處于類似“夏季錯位”的節律狀態。
參考文獻：Levine, D. C., Reeh, R. H., McMahon, T., et al. (2025). Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice. Science. 2025