導(dǎo)讀聚焦
近期多項發(fā)表于Nature, Science, Cell系列等頂刊的研究圍繞代謝調(diào)控、細胞互作、生理節(jié)律及疾病機制展開深度探索，揭示了生命活動中關(guān)鍵代謝分子與細胞通路的核心作用。
半胱氨酸的多面作用：膳食營養(yǎng)的精準調(diào)控機制——半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道干細胞再生，而另一種構(gòu)型D-半胱氨酸則靶向抑制腫瘤細胞NFS1酶活性，多不飽和脂肪酸通過時鐘蛋白磷酸化同步季節(jié)晝夜節(jié)律。
脂肪酸聚焦：脂肪細胞脂解釋放的單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸、腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，分別在毛發(fā)再生、晝夜節(jié)律與季節(jié)同步、生殖壽命延長中扮演關(guān)鍵角色，凸顯“腸-X軸”與微生物-宿主共代謝的重要性。
焦慮障礙中皮層總膽堿化合物的跨診斷減少，為神經(jīng)精神疾病的代謝靶向治療提供新線索；胞質(zhì)乙酰輔酶A對線粒體自噬的信號調(diào)控，為克服KRAS抑制劑耐藥提供新靶點；降糖化小分子化合物組通過抑制胃饑餓素信號改善代謝、延長壽命，為肥胖、衰老相關(guān)疾病提供了非限食干預(yù)策略。
導(dǎo)讀目錄
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Molecular Psychiatry | 焦慮障礙中含皮層膽堿化合物的跨診斷減少
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Nature | 膳食半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道修復(fù)和再生
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Nature | 胞質(zhì)乙酰輔酶A是一種控制線粒體自噬的信號代謝產(chǎn)物
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Nature Metabolism | D-半胱氨酸通過抑制半胱氨酸脫硫酶NFS1來抑制腫瘤生長
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Cell Metabolism | 脂肪細胞脂解通過脂肪酸代謝信號激活上皮干細胞促進毛發(fā)再生
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Cell Host & Microbe | 腸道微生物群通過保護卵巢儲備延長小鼠的生殖壽命
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Cell Reports | 降低糖基化化合物通過抑制胃饑餓素信號傳導(dǎo)減少食物攝入、降低胰島素抵抗并延長壽命
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Science | 多不飽和脂肪酸通過改變時鐘蛋白磷酸化使小鼠晝夜節(jié)律與季節(jié)同步
資源領(lǐng)取
本期導(dǎo)讀文獻原文，請在公眾號后臺回復(fù)“2025年11月繪譜導(dǎo)讀”，即可獲取資源鏈接。
一、 Molecular Psychiatry | 焦慮障礙中含皮層膽堿化合物的跨診斷減少
焦慮癥（AnxDs）是一種高度流行的疾病，常常得不到充分治療或?qū)χ委煼磻?yīng)不佳，盡管對AnxDs的質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）研究已經(jīng)進行了25年，但對這些疾病的神經(jīng)代謝異常缺乏共識。本文對AnxDs的1H-MRS研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)總膽堿（tCho）前額葉皮層和所有皮層區(qū)域均顯著降低。未來的研究可能會闡明減少皮質(zhì)tCho和適當(dāng)?shù)哪憠A補充可能對焦慮癥有治療益處。
1、薈萃分析：對AnxDs（三種亞型：社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙）的1H-MRS研究進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，確定了25個符合納入標準的已發(fā)表數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集比較了370名患者和342名對照者的神經(jīng)代謝物水平，包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、總肌酸、總膽堿（tCho）、肌醇、谷氨酸、谷氨酸+谷氨酰胺、GABA和乳酸。
2、結(jié)果表明：（1）在AnxDs中，tCho在前額葉皮層及所有皮層區(qū)域顯著減少。tCho降低在AnxDs三種亞型的焦慮障礙中呈現(xiàn)一致性變化，不受具體診斷類型的限制。在AnxDs中，長期提高覺醒可能會增加對膽堿化合物的神經(jīng)代謝需求，而不會成比例地增加大腦攝取，導(dǎo)致tCho水平降低。（2）NAA在前額葉皮層中無變化，但在其他皮層區(qū)域均有所下降。皮質(zhì)NAA降低表明AnxDs中神經(jīng)元功能受損。（3）其他神經(jīng)代謝產(chǎn)物則無顯著差異。
參考文獻：Maddock RJ, Smucny J. Transdiagnostic reduction in cortical choline-containing compounds in anxiety disorders: a 1H-magnetic resonance spectroscopy meta-analysis. Mol Psychiatry. 2025
二、Nature | 膳食半胱氨酸通過CD8+T細胞來源的IL-22增強腸道修復(fù)和再生
位于腸隱窩底部的快速更新的LGR5+干細胞（ISC）通過調(diào)節(jié)自我更新與分化分裂之間的平衡，實現(xiàn)腸上皮對不同飲食的適應(yīng)。但特定氨基酸如何在穩(wěn)態(tài)和損傷期間控制ISC功能仍不清楚。本文證實飲食半胱氨酸可以增強損傷后ISC介導(dǎo)的腸再生，提供了一種利用ISC與免疫細胞交互作用以緩解腸道損傷的飲食方法。
1、免疫組化分析表明，富含半胱氨酸飲食處理（CysRD）顯著誘導(dǎo)了小鼠隱窩中HMGCS2（小腸LGR5+腸道干細胞功能標志物）的表達。通過輻射誘導(dǎo)小鼠腸道損傷以及LGR5譜系追蹤小鼠模型等實驗，證明CysRD飲食顯著增強ISC增殖和再生能力。
2、流式細胞術(shù)分析表明，CysRD飲食小鼠的小腸隱窩內(nèi)上皮CD8αβ+T細胞的數(shù)量顯著增加。通過構(gòu)建Rag2−/−小鼠模型（缺乏成熟T細胞和B細胞）以及抗體特異性清除CD8αβ+T細胞均發(fā)現(xiàn)，CysRD飲食對ISC再生作用消失。
3、CysRD飲食使得小鼠腸上皮內(nèi)CD8αβ+T細胞的IL-22表達顯著上調(diào)，而去除CD8αβ+T細胞后效應(yīng)消除。通過構(gòu)建IL22−/−全身敲除小鼠模型，CysRD喂養(yǎng)可持續(xù)促進CD8αβ+T細胞積累，但其增強ISC再生的效應(yīng)被阻斷。
4、靶向代謝組學(xué)分析表明，CysRD飲食增加了小腸中的輔酶A（CoA）。補充CoA可模擬大部分的半胱氨酸表型特征，包括HMGCS2表達增加、輻射損傷后的組織修復(fù)以及IL-22表達上調(diào)。
5、通過構(gòu)建腸道上皮Slc7a11特異性敲除小鼠，半胱氨酸在ISC中誘導(dǎo) HMGCS2表達的作用被阻斷，消除了ISC再生作用，同時阻止了CD8αβ+T細胞擴增以及IL-22的產(chǎn)生。
參考文獻：Chi F, et al. Dietary cysteine enhances intestinal stemness via CD8+T cell-derived IL-22. Nature. 2025
三、Nature | 胞質(zhì)乙酰輔酶A是一種控制線粒體自噬的信號代謝產(chǎn)物
線粒體自噬是細胞選擇性降解受損線粒體的關(guān)鍵過程，主要通過PINK1–Parkin通路和線粒體自噬受體介導(dǎo)通路實現(xiàn)。乙酰輔酶A（AcCoA）是營養(yǎng)代謝的核心節(jié)點，其水平受營養(yǎng)狀態(tài)動態(tài)調(diào)控。KRAS突變存在于約30%的人類癌癥中，KRAS抑制劑是重要靶向治療策略，但獲得性耐藥嚴重限制臨床療效。該研究發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)AcCoA是調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵代謝信號分子，NLRX1是胞質(zhì)AcCoA調(diào)控線粒體自噬的核心受體，AcCoA–NLRX1軸是KRAS抑制劑耐藥的重要代謝機制，為克服KRAS抑制劑耐藥性提供了全新的潛在靶點和聯(lián)合治療策略。
1、構(gòu)建輕度饑餓培養(yǎng)基（SM，含5mM葡萄糖、2mM谷氨酰胺）處理細胞，發(fā)現(xiàn)各種細胞都會產(chǎn)生線粒體自噬反應(yīng)，且這一過程不依賴于經(jīng)典的AMPK或mTOR信號通路。
2、通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，在SM培養(yǎng)后的HeLa、A549和MCF7細胞中，乙酰輔酶A、蘋果酸和某些脂肪酸的水平降低，且ACLY、脂肪酸合酶（FASN）、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）、SLC25A1和AcCoA脫羧酶1（ACC1）的蛋白質(zhì)水平顯著升高，這些蛋白均與細胞質(zhì)中的AcCoA代謝有關(guān)。
3、通過CRISPR全基因組篩選結(jié)合MitoCarta3.0線粒體蛋白數(shù)據(jù)庫分析，在HeLa-tet-on-mt-Keima細胞中篩選HC（ACLY 抑制劑）誘導(dǎo)線粒體自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)NLRX1是胞質(zhì)AcCoA降低誘導(dǎo)線粒體自噬的核心受體。
4、通過生物素-AcCoA下拉實驗以及結(jié)構(gòu)定位實驗，發(fā)現(xiàn)NLRX1通過LRR結(jié)構(gòu)域保守口袋直接結(jié)合胞質(zhì)AcCoA。進一步研究發(fā)現(xiàn)，KRAS抑制劑可下調(diào)AcCoA水平，從而激活NLRX1介導(dǎo)的線粒體自噬。
參考文獻：Zhang Y, Shen X, Shen Y, et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature. 2025
四、Nature Metabolism | D-半胱氨酸通過抑制半胱氨酸脫硫酶NFS1來抑制腫瘤生長
氨基酸的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)對于生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，同時，氨基酸代謝已被確認為癌癥發(fā)展的一個關(guān)鍵決定因素。目前對L型氨基酸在癌癥中的代謝研究較深入，但D型氨基酸在腫瘤發(fā)生中的作用尚未被充分探索。該研究發(fā)現(xiàn)D-半胱氨酸（D-Cys）可被xCT/CD98高表達的癌細胞系選擇性攝取，特異性抑制線粒體半胱氨酸脫硫酶NFS1，阻斷鐵硫簇合成，影響線粒體呼吸、核苷酸代謝等功能，致DNA損傷和細胞周期停滯。在小鼠模型中能抑制三陰性乳腺癌生長，為靶向xCT/CD98過表達癌癥提供了新療法。
1、將L-氨基酸和D-氨基酸分別加入肺癌A549細胞培養(yǎng)體系中，發(fā)現(xiàn)僅有D-Cys可顯著抑制克隆形成和細胞增殖，隨后在相同細胞系中補充500μM D-Cys，發(fā)現(xiàn)D-Cys處理組的細胞數(shù)量明顯低于對照。
2、利用CRISPR–Cas9敲除篩選發(fā)現(xiàn)，xCT、CD98以及氧化還原調(diào)節(jié)因子NRF2和自噬相關(guān)蛋白NCOA4是D-Cys致癌作用的關(guān)鍵因子，此外，幾個與糖酵解相關(guān)的基因，其缺失使細胞對D-Cys致癌作用更加敏感。
3、通過蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，500μM D-Cys處理使A549細胞中含F(xiàn)e-S簇的RCCs I、II、IV亞基減少，ACO2、SDHB活性及蛋白FECH水平顯著下降。進一步通過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，D-Cys處理使A549細胞琥珀酸水平較對照組增加2倍，蘋果酸水平降低2.5倍。
4、通過體外重構(gòu)實驗揭示D-Cys阻斷NFS1供硫反應(yīng)，通過動物實驗進一步發(fā)現(xiàn)d-Cys處理組（飼料+注射）小鼠腫瘤生長顯著減緩，平均腫瘤體積減少超2倍，小鼠存活時間延長。
參考文獻：Zangari J, Stehling O, Freibert SA, et al. D-cysteine impairs tumour growth by inhibiting cysteine desulfurase NFS1. Nat Metab. Nature Metabolism. 2025
五、Cell Metabolism | 脂肪細胞脂解通過脂肪酸代謝信號激活上皮干細胞促進毛發(fā)再生
皮膚損傷可誘導(dǎo)毛發(fā)再生，但其機制尚不完全清楚。本研究通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，皮膚損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)通過巨噬細胞-脂肪細胞相互作用，促進脂肪細胞脂解并釋放單不飽和脂肪酸（MUFAs），這些脂肪酸被毛囊上皮干細胞（eHFSCs）經(jīng)CD36攝取，激活Pgc1-α信號通路，增強線粒體生物合成和脂肪酸氧化（FAO），從而提供能量促進干細胞由靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)向活化狀態(tài)。
1、首先利用SDS誘導(dǎo)小鼠發(fā)生皮膚接觸性皮炎，組織學(xué)顯示表皮增厚和免疫細胞浸潤先于毛囊再生， 進一步研究發(fā)現(xiàn)，皮膚損傷誘導(dǎo)真皮白色脂肪組織（dWAT）發(fā)生快速且可逆的脂解反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄組和脂質(zhì)組分析顯示，損傷后脂代謝相關(guān)基因表達下降，脂肪細胞中脂滴大小和甘油三酯含量減少，同時游離脂肪酸（FFA）水平上升。
2、在脂解觸發(fā)機制方面，研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)在此過程中并非必需，而皮膚炎癥是關(guān)鍵驅(qū)動因素。盡管TNF-α和IL-1β等炎癥因子在損傷后上升，但其單獨缺失并不影響脂解和毛發(fā)再生。進一步通過空間轉(zhuǎn)錄組和細胞剔除實驗發(fā)現(xiàn)，損傷后dWAT中浸潤的巨噬細胞通過分泌血清淀粉樣蛋白A3（SAA3）促進脂肪細胞脂解。巨噬細胞剔除或SAA家族基因敲除均阻斷脂解和毛發(fā)再生，證實巨噬細胞-SAA3-脂肪細胞軸在其中的核心作用。
3、接下來探討釋放的脂肪酸如何激活eHFSCs。體外和體內(nèi)實驗表明，eHFSCs通過脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36主動攝取FFA。脂質(zhì)組成分析顯示dWAT中富含MUFAs（如油酸C18:1）。功能實驗發(fā)現(xiàn)，只有MUFAs（C18:1和C16:1）能有效促進eHFSCs的FAO、ATP生成和克隆形成能力，而飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸無此效應(yīng)或具有細胞毒性。
4、機制上，MUFAs通過上調(diào)Pgc1-α表達，促進線粒體生物合成、FAO和氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)基因的表達，增強eHFSCs的代謝能力和能量供應(yīng)。敲低Pgc1-α或抑制其活性可逆轉(zhuǎn)MUFAs對eHFSCs的促增殖和促毛發(fā)再生作用。此外，抑制FAO關(guān)鍵酶CPT1A也可阻斷MUFAs誘導(dǎo)的eHFSCs激活。
參考文獻：Tai KY, Chen CL, Fan SM, et al. Adipocyte lipolysis activates epithelial stem cells for hair regeneration through fatty acid metabolic signaling. Cell Metab. 2025
六、Cell Host & Microbe | 腸道微生物群通過保護卵巢儲備延長小鼠的生殖壽命
腸道微生物群在維持雌性生殖健康中具有重要作用，但其對卵巢儲備的具體調(diào)控機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群通過代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）保護卵巢儲備，從而延長生殖壽命。膳食纖維補充能通過調(diào)節(jié)微生物組成和SCFAs產(chǎn)生，緩解高脂飲食對卵母細胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育的負面影響。
1、首先分析493窩小鼠的終身繁殖記錄，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠（GF）平均產(chǎn)仔窩數(shù)和每窩仔數(shù)均顯著少于常規(guī)（MPF）小鼠，且生育力提前衰退。通過組織學(xué)和RNA測序技術(shù)進一步顯示，GF小鼠卵巢出現(xiàn)纖維化，原始卵泡數(shù)量減少50%，閉鎖卵泡增多，且卵泡靜息、激活相關(guān)基因（如Nobox、Amh）表達下調(diào)。
2、隨后采用發(fā)育時序追蹤和動力學(xué)建模方法，發(fā)現(xiàn)GF小鼠從P12開始出現(xiàn)原始卵泡過度激活，P28后數(shù)量急劇下降，呈現(xiàn)指數(shù)級耗竭。模型顯示GF小鼠原始卵泡激活率是MPF的2.4倍，但后續(xù)發(fā)育階段轉(zhuǎn)化率降低，形成"發(fā)育瓶頸"。
3、通過16S rRNA測序和靶向代謝組學(xué)技術(shù)，進一步發(fā)現(xiàn)小鼠斷奶期間腸道SCFA產(chǎn)生菌的豐度上升，伴隨SCFAs積累。通過微生物定植實驗證實，在出生或斷奶起始時對GF母鼠進行定植，均可完全恢復(fù)其原始卵泡數(shù)量和卵巢形態(tài)。SCFAs水平與小鼠卵巢Amh表達呈強正相關(guān)。通過直接補充SCFA干預(yù)實驗也證實，從P12起補充SCFA混合物可提高GF小鼠原始卵泡數(shù)量和關(guān)鍵基因表達。
4、最后通過飲食干預(yù)和多組學(xué)分析探討了膳食纖維的保護機制。16S測序和代謝檢測顯示纖維干預(yù)提高了小鼠盲腸SCFA水平，富集了SCFA產(chǎn)生菌。RNA-seq分析表明纖維能逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的小鼠卵巢線粒體功能紊亂和氧化應(yīng)激。通過體外受精實驗進一步證實高纖維飲食能逆轉(zhuǎn)高脂帶來的胚胎卵裂率減少。
參考文獻：Munyoki SK, Goff JP, Reshke A, et al. The microbiota extends the reproductive lifespan of mice by safeguarding the ovarian reserve. Cell Host Microbe. 2025
七、Cell Reports | 降低糖基化化合物通過抑制胃饑餓素信號傳導(dǎo)減少食物攝入、降低胰島素抵抗并延長壽命
肥胖、糖尿病和衰老相關(guān)疾病全球高發(fā)，傳統(tǒng)限食干預(yù)難以堅持。糖酵解副產(chǎn)物甲基乙二醛（MGO）及其終末糖化產(chǎn)物（AGEs）在肥胖和高血糖個體中加速累積，損傷蛋白、激活炎癥，并刺激食欲。在前期探索中，作發(fā)現(xiàn)AGEs可上調(diào)線蟲攝食，提示降低糖化應(yīng)激或能抑制過度進食，然而，迄今缺乏安全有效的MGO靶向藥物。基于此，研究基于天然化合物高通量篩選，提出“降糖化”干預(yù)策略，探索其調(diào)控能量平衡、改善代謝及延緩衰老的潛力。
1、通過血漿代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)復(fù)合降糖化制劑Gly-Low（α-硫辛酸、煙酰胺、硫胺素、吡哆胺、胡椒堿聯(lián)用）顯著降低小鼠血漿甲基乙二醛（MGO）及其AGEs（MG-H1）。
2、在Leprdb肥胖小鼠中，通過DXA體成分、代謝籠能量監(jiān)測、組織稱重及生存曲線，顯示Gly-Low劑量依賴減少攝食、降低體重約22%，保留肌肉，改善血糖、脂肪肝和早期死亡率。
3、在野生型C57BL/6J小鼠中，通過長期飼喂實驗、代謝籠測定及食物限制—再喂養(yǎng)實驗，證實Gly-Low可在瘦素非依賴的情況下抑制攝食；單成分急性干預(yù)確定α-硫辛酸為抑食主效成分。
4、下丘腦RNA-seq、Western blot（pAMPK、pS6、pAKT）及外源ghrelin/AICAR注射喂養(yǎng)實驗，揭示Gly-Low阻斷ghrelin-AMPK通路、激活mTOR/S6翻譯信號，抑制饑餓。
5、24月齡雄性小鼠生存實驗（Kaplan-Meier）、GTT/ITT測糖耐量與胰島素敏感性、轉(zhuǎn)棒測試運動協(xié)調(diào)，以及老年下丘腦RNA-seq線性回歸分析，證實Gly-Low延緩衰老、延長中位壽命8.25%，并逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)轉(zhuǎn)錄變化。
參考文獻：Wimer, L. A., Kaneshiro, K. R., Ramirez, J., et al. Glycation-lowering compounds inhibit ghrelin signaling to reduce food intake, lower insulin resistance, and extend lifespan. Cell Reports. 2025
八、Science | 多不飽和脂肪酸通過改變時鐘蛋白磷酸化使小鼠晝夜節(jié)律與季節(jié)同步
地球自轉(zhuǎn)軸傾斜導(dǎo)致季節(jié)更替，晝夜長短與食物成分隨之變化。哺乳動物晝夜節(jié)律周期略長于24小時，需每日重新校準。既往發(fā)現(xiàn)高熱量飲食擾亂睡眠-覺醒與代謝節(jié)律，但其機制不明。作者前期鑒定出時鐘蛋白PER2-S662位點磷酸化可調(diào)控行為相位，且受營養(yǎng)信號影響。由此假設(shè)：膳食脂肪酸組成作為季節(jié)線索，通過改變PER2-S662磷酸化，使下丘腦時鐘與光周期同步，從而解釋高脂飲食如何誘發(fā)節(jié)律錯位及代謝紊亂。
1、轉(zhuǎn)輪-活動監(jiān)測箱+LED光控切換（4:20LD/20:4LD）與IP-FLAG-PER2磷酸化Western blot顯示，高脂日糧可升高下丘腦PER2-S662磷酸化，阻礙冬季相位提前卻加速夏季延遲。
2、計算機控制投喂系統(tǒng)實施40%熱量限制或16h禁食，同時間點取下丘腦做IP-WB，測得PER2-S662磷酸化降低，季節(jié)適應(yīng)速度呈雙向調(diào)控。
3、CRISPER點突變的PER2-S662G小鼠在高脂喂養(yǎng)下，用轉(zhuǎn)輪監(jiān)測仍快速完成冬季相位提前，證實該位點為飲食-時鐘耦合樞紐。
4、采用定制等熱量玉米油與部分氫化玉米油日糧，代謝組學(xué)靶向氧脂素組學(xué)聯(lián)合IP-WB表明，低PUFA:MUFA升高PER2-S662磷酸化并重塑下丘腦氧脂素譜，同步無線溫度探頭記錄顯示體溫與運動相位隨之改變。
5、RNA-seq（NovaSeq）分析下丘腦PUFA代謝通路基因表達，結(jié)合上述行為-溫度數(shù)據(jù)，提出膳食脂肪酸經(jīng)PER2-S662控制晝夜節(jié)律移相。作者據(jù)此提出，低PUFA的加工食品可能使人類長期處于類似“夏季錯位”的節(jié)律狀態(tài)。
參考文獻：Levine, D. C., Reeh, R. H., McMahon, T., et al. (2025). Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice. Science. 2025