磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信號參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié). 近年來發(fā)現(xiàn), IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所組成的信號通路與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān). 該通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活, 其活性異常不僅能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化, 而且與腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等相關(guān), 目前以PI3K-Akt信號通路關(guān)鍵分子為靶點的腫瘤治療策略正在發(fā)展中.
在PI3K家族中, 研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型PI3K. 哺乳動物細(xì)胞中Ι型PI3K又分為IA和IB兩個亞型, 他們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號.IA 型PI3K是由催化亞單位p110和調(diào)節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白, 具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性.PI3K通過兩種方式激活, 一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用, 引起二聚體構(gòu)象改變而被激活; 另一種是通過Ras和p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化. PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3, PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白Akt和PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)結(jié)合, 促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化. Akt還能通過PDK2(如整合素連接激酶ILK)對其Thr473的磷酸化而被激活.活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad 、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、 p21Cip1和p27 Kip1等, 進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等.
PI3K-Akt信號通路的活性被類脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)和SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase)負(fù)調(diào)節(jié), 他們分別從PIP3的3′和5′去除磷酸而將其轉(zhuǎn)變成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解. 迄今為止, 尚未發(fā)現(xiàn)下調(diào)Akt活性的特異磷酸酶, 但用磷酸酶抑制劑處理細(xì)胞后, 發(fā)現(xiàn)Akt的磷酸化和活性均有所增加. 最近發(fā)現(xiàn)Akt能被一種C末端調(diào)節(jié)蛋白(CTMP)所失活, CTMP能結(jié)合Akt并通過抑制Akt的磷酸化而阻斷下游信號的傳遞, CTMP的過表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)v-Akt轉(zhuǎn)化細(xì)胞的表型. 熱休克蛋白90(HSP90)亦能結(jié)合Akt, 阻止Akt被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活, 因此具有保護(hù)Akt的作用.
本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及的信號分子主要包括
Integrin，F(xiàn)AK，Paxillin，ILK，PIP3，S6，p70S6K，RTK，Gab1，Gab2，IRS-1，PI3K，PTEN，AKT，PDK1，Cytokine Receptor，Jak1，CD19，BCR，Ag，BCAP，Syk，Lyn，GPCR，TSC1，TSC2，Gβγ，GαGTP，PP2A，PHLPP，CTMP，PDCD4，4E-BP1，ATG13，mTORC1，TSC1，TSC2，PRAS40，XIAP，F(xiàn)oxO1，Bim，Bcl-2，Bax，MDM2，p53，Bax，Bad，14-3-3，Wee1，Myt1，p27Kip1，p21Waf1/Cip1，CyclinD1，GSK-3，GS，Bcl-2，mTORC2，LaminA，Tpl2，IKKα，eNOS，GABAAR，Huntingtin，Ataxin-1，PFKFB2，PIP5K，AS160等。
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