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泛素-蛋白酶體降解途徑包括兩個(gè)主要階段。第一階段為泛素與蛋白底物的相互作用：①高能硫酯鍵E1-泛素復(fù)合物的形成，消耗一分子ATP，并釋放一分子單磷酸腺苷（AMP）和一分子焦磷酸。②活化泛素（E1-泛素復(fù)合物）轉(zhuǎn)移到E2s上，釋放出E1，形成高能鍵E2-泛素復(fù)合物。③底物（被磷酸化、氧化、錯(cuò)誤折疊或與輔助蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)）被E3s識(shí)別并與之結(jié)合。④E2-泛素復(fù)合物上的泛素轉(zhuǎn)移到E3s上，形成高能鍵復(fù)合物，繼而底物通過賴氨酸的ε-氨基形成酰胺鍵與泛素連接，泛素分子逐個(gè)相加形成鏈狀結(jié)構(gòu)。此外，第一個(gè)泛素分子也可與底物N末端氨基酸殘基連接。第二階段為蛋白酶體對(duì)底物的降解：⑤底物泛素鏈與蛋白酶體19S的泛素受體相互作用，蛋白底物去折疊，并通過蛋白酶體受體端裂隙進(jìn)入20S核心顆料內(nèi)部，被逐步降解；⑥在泛素C-端水解酶、脫泛素酶和寡肽酶的作用下，釋放出泛素分子（可再次參與循環(huán)）。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)由以下幾個(gè)組分構(gòu)成。①泛素：含有76個(gè)氨基酸殘基，分子量約8.5kDa，廣泛存在于真核細(xì)胞（原核細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)）。泛素鏈與蛋白底物的結(jié)合形成被蛋白酶體降解的識(shí)別信號(hào)。另外，泛素化在蛋白的內(nèi)吞和外泌作用中有目標(biāo)定位功能。②泛素活化酶E1：通過半胱氨酸殘基與泛素C端活化的甘氨酸殘基形成硫酯鍵，E1-泛素中間體中的泛素可以轉(zhuǎn)移給數(shù)個(gè)E2s。③泛素轉(zhuǎn)移酶E2s：以泛素結(jié)合酶方式起作用，活性部位為半胱氨酸，部分E2成員在細(xì)胞特定過程中發(fā)揮作用，但E2的全部作用尚不清楚。④泛素連接酶E3s：為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)選擇性降解機(jī)制的關(guān)鍵因素，識(shí)別被降解的蛋白并將泛素連接到底物上。目前對(duì)E3s作用方式了解相對(duì)較少。不同E3s的氨基酸序列差異較大，并且與多種不明功能的亞單位組成復(fù)合物，其功能需進(jìn)一步研究。⑤蛋白酶體（2.5MDa）：由2個(gè)19S和1個(gè)20S亞單位組成的桶狀結(jié)構(gòu)，19S為調(diào)節(jié)亞單位，位于桶狀結(jié)構(gòu)的兩端，識(shí)別多聚泛素化蛋白并使其去折疊。19S亞單位上還具有一種去泛素化的同功肽酶，使底物去泛素化。20S為催化亞單位，位于兩個(gè)19S亞單位的中間，其活性部位處于桶狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)表面，可避免細(xì)胞環(huán)境的影響。酵母20S亞單位由四個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)（αββα）組成。 |
（Scimall科學(xué)在線）
本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及的信號(hào)分子主要包括：
E1，E2，E3，DUB，19S，20S，26S Proteasome，Protein Substrate，Peptides等。
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