肝硬化是全球高發病率和死亡率的重大疾病，50%-70%的患者會并發肝性腦?。℉E），經歷令人困惑的”腦內系統崩潰”：認知障礙、行為異常甚至昏迷，嚴重影響生活質量。傳統認為代謝廢物——氨的過度積累是HE發生的主要致病機制，但臨床發現氨水平與HE發作（嚴重程度）并不總是相關，且部分治療效果與氨無關，這表明還有其他因素參與HE的發病。近年來，研究發現腸道菌群及其代謝產物可影響大腦功能，肝臟通過門靜脈接收并代謝腸道來源的神經毒素，“腸-肝-腦”軸在HE發生中起重要作用。
基于這個背景，南方醫科大學周宏偉、廣州醫科大學高杰、東南大學祁小龍及南方醫科大學陳金軍共同通訊在Nature Medicine在線發表題為“The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究論文，通過構建腸-腦模塊分析肝硬化宏基因組數據，發現特定腸道菌群基因（如PDC基因）增加與HE相關，結合多組學數據并通過動物模型和臨床樣本驗證了其機制，為尋找HE的治療靶點和預測標志物提供了新思路。
技術路線
研究結果
1. 聚焦單胺合成與R.gnavus菌
為了探索微生物與大腦的相互作用，研究首先構建了112個“腸道-大腦模塊”（GBM），每個GBM對應于一種特定的神經活性化合物的合成或降解過程?；诟涡阅X病（HE）的慢性發病機制，研究將這些預測的GBM應用于四個肝硬化宏基因組數據集。結合單變量統計結果以及隨機效應薈萃分析，發現單胺合成模塊的效應最為顯著。
芳香族L-酸脫羧酶（AADC）是單胺合成關鍵酶。AADC在腸道微生物中主要存在于Ruminococcus gnavus等細菌中。研究人員為篩選腸道微生物中的AADC，發現有20種酶可把芳香族氨基酸轉化為單胺。新鑒定的AADC序列擴展了PDC存在范圍。而肝硬化患者宏基因組數據顯示，PDC基因顯著增加，特別是Ruminococcus gnavus和Tyzzerella nexilis的苯丙氨酸脫羧酶（Phenylalanine Decarboxylase，PDC）。這表明Ruminococcus gnavus來源的PDC可能是肝硬化中單胺合成增加的關鍵酶。
圖1. 在各國肝硬化患者中，R.gnavus衍生的PDC基因豐度增加
2. R.gnavus驅動肝硬化患者腦內苯乙胺（PEA）的積累
研究者將R. gnavus引入無菌小鼠腸道，用PDC基因突變株（Rg-Mu）作對照。確認R. gnavus通過PDC活性誘導單胺合成。
分析血清樣本發現，Rg-WT使門靜脈單胺水平升高，經肝臟后PEA水平大幅降低，顯示肝臟有強PEA代謝能力。下腔靜脈PEA水平高于無菌小鼠，但大腦中無差異，推測肝臟和血清中的MAO-B活性防止PEA在大腦過度積累。
肝硬化小鼠中，肝臟和血清MAO-B活性顯著降低，致使PEA在大腦病理性積累，肝硬化患者也存在MAO-B活性下降的情況。這些結果揭示了“腸道-肝硬化-大腦” 軸的存在，表明肝硬化時R. gnavus增加會使PEA在大腦積累，可能引發神經毒性。
圖2. 當肝硬化導致MAO-B活性降低時，R.gnavus會導致腦中PEA的病理性積聚
3. R.gnavus誘導肝硬化小鼠HE樣行為
研究者繼續在肝硬化模型中研究R. gnavus的神經毒性作用（圖3a）。使用曠場實驗和莫里斯水迷宮實驗評估小鼠行為，結果顯示，僅R. gnavus定植小鼠出現撲翼樣震顫和更高昏迷比例，表明其引發類似HE癥狀。
進一步分析R. gnavus定植后大腦皮層和海馬的神經表型，發現星形膠質細胞和小膠質細胞病理變化與HE患者大腦特征相似，表明R. gnavus誘導了神經毒性和類似HE的癥狀。
圖3. R.gnavus通過PDC在肝硬化小鼠中誘導HE樣綜合征
4. PDC和PEA介導肝硬化中的R.gnavus神經毒性
研究團隊將突變菌株Rg-Mu單一定植到肝硬化小鼠中，發現其無法誘導大腦PEA積累、焦慮樣行為、記憶障礙、昏迷及神經病理學變化，由此確定PDC酶活性對R. gnavus的神經毒性至關重要。研究從22240種分子中篩選出77種潛在的PDC抑制劑，其中(S)-α-FMT（PDCI）抑制效率最高，在動物模型中，PDCI顯著減輕了R. gnavus引起的大腦PEA積累和神經毒性。研究還發現R. gnavus通過提升大腦PEA水平誘導神經毒性，PEA單克隆抗體可阻斷該作用，灌胃PEA給肝硬化小鼠證實其具有劑量依賴性神經毒性。綜上，PEA是R. gnavus誘導神經毒性的關鍵代謝產物，PDC及其產物PEA是潛在治療靶點。
圖4. 靶向PDC減輕了HE患者糞便微生物群引起的神經毒性
5. 靶向PDC或PEA可降低HE微生物群神經毒性
研究團隊將健康對照（HC）和HE供體的糞便微生物群移植到肝硬化無菌（GF）小鼠中。結果顯示，HE供體的微生物群可誘導小鼠大腦中苯乙胺（PEA）積累，并表現出焦慮樣行為和記憶障礙。神經病理學檢查發現，HE供體微生物群誘導的星形膠質細胞腫脹和小膠質細胞激活。此外，通過PDC抑制劑或PEA抗體處理，可顯著減輕HE微生物群的神經毒性。這些結果表明，HE患者的糞便微生物群可通過PDC-PEA通路誘導神經毒性，且PDC和PEA是潛在的治療靶點。
6. HE糞便微生物群誘導皮質特異性神經元損傷
研究者對接受健康對照、HE及PDCI處理的HE糞便微生物群的肝硬化小鼠的大腦皮層、海馬和紋狀體進行mRNA測序。結果顯示，HE患者微生物群主要影響大腦皮層基因表達，PDCI治療可使異?；蚧謴驼?。功能分析表明，miceHE中神經炎癥相關基因上調，其可復制人類HE患者轉錄特征。細胞特異性分析揭示了HE患者微生物群誘導的皮層特異性神經元損傷是典型病理特征。
圖5. 皮質特異性神經元損傷是HE糞微生物誘導神經毒性的標志
7. TIPS后高血清PEA水平與HE風險增加有關
收集103名參與者（40名HE患者、41名無HE的肝硬化患者、22名健康個體）的糞便和血清樣本。結果顯示，肝硬化患者與對照組腸道微生物組成差異顯著，HE患者中R. gnavus顯著富集，PDC基因豐度從健康個體到HE患者線性增加，HE患者血清PEA水平顯著升高。相關性分析表明，HE發生、血清白蛋白水平與PEA水平顯著相關，R. gnavus來源的PDC基因豐度與PEA水平強正相關。
前瞻性隊列研究納入60名接受經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）的患者，發現基線血清PEA水平與TIPS后3個月內HE發作顯著相關，高PEA水平使HE發作風險增7倍。綜上，R. gnavus的PDC是HE患者PEA水平升高的關鍵因素，血清PEA水平可能是TIPS術后HE發作的預警標志物。
圖6. 血清PEA水平與糞便PDC編碼基因豐度相關，基線PEA水平高與TIPS后HE風險增加有關
總結
本研究發現肝硬化患者腸道微生物群中，瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的苯丙氨酸脫羧酶（PDC）基因顯著增加，在肝性腦?。℉E）患者中更高。腸菌R. gnavus可使肝硬化小鼠大腦積累苯乙胺（PEA），引發焦慮、記憶障礙等類似HE的癥狀，且PDC在這一神經毒性過程中起關鍵作用，代謝物PEA是重要介質。臨床研究證實HE患者糞便中R. gnavus富集，血清PEA水平升高，接受經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）的患者中，基線血清PEA水平高的人群術后3個月內發生HE的風險增加7倍。研究結果揭示了R. gnavus及PDC-PEA途徑在HE發病機制中的重要作用，為其防治提供潛在靶點。
參考文獻
The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis. Nature Medicine. 2025
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