環核苷酸磷酸二酯酶 4 (PDE4) 是特異性促進 cAMP 水解和降解的酶家族, 作為信號轉導的重要調節因子，PDE4在多種疾病中顯示出可以作為潛在的藥理靶點，其PDE4 酶的抑制已被廣泛研究為治療多種呼吸系統疾病的可能替代策略，包括慢性阻塞性肺病和哮喘，以及牛皮癬和其他自身免疫性疾病[1]。因此，鑒定新分子作為 PDE4 抑制劑仍然是藥物發現中的一個重要的研究領域。
cAMP是典型的和無處不在的第二信使，用于許多心血管細胞信號系統的精細控制（圖2）。cAMP引發細胞表面受體特異性反應的能力依賴于被稱為磷酸二酯酶的cAMP水解酶的區隔化。這些酶的一個家族，PDE4，在心血管系統中特別重要，它已被廣泛研究，并表明可以協調復雜的局部信號，支撐心臟的許多關鍵功能。在心肌細胞中，cAMP激活PKA, PKA磷酸化一小部分肌漿底物蛋白，這些蛋白驅動β-腎上腺素能增強心臟功能。這些底物的磷酸化，其中許多與心臟興奮-收縮耦合有關，已被證明受PDE4亞型的嚴格調控。通過大分子“信號體”的形成，心臟信號的時空調節成為可能，這些“信號體”通常包括cAMP效應物，如PKA，其底物，PDE4和錨定蛋白，如AKAP等[2]。
BI1015550是一種新型的PDE4抑制劑，對PDE4B的酶活性具有一定的選擇性。在體外實驗中，BI 1015550抑制人外周血單個核細胞中脂多糖(LPS)誘導的腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和植物血凝素誘導的白細胞介素-2合成，以及LPS誘導的人和大鼠全血中TNF-α合成。在體內，口服BI 1015550通過抑制LPS誘導的TNF-α合成在小鼠體內顯示出強大的抗炎活性，通過抑制霧化LPS刺激的中性粒細胞流入支氣管肺泡灌洗液在鼠尾鼠中顯示出強大的抗炎活性。綜上所述，BI 1015550獨特的對PDE4B的優先抑制作用及其預期的人體耐受性改善，加上其抗炎和抗纖維化的潛力，表明BI 1015550是治療肺纖維化和其他纖維增生性疾病的中，有希望成為口服臨床候選藥物[3]。
愛思益普團隊正努力構建研究平臺，致力于新藥的研發，以期更好地應用于PDE4相關抑制作用的評價。
