雖然代謝最初被認為在細胞生物學中起被動作用，通過產生ATP來滿足生物能量需求，除產生ATP外，代謝為磷脂、氨基酸和核苷酸合成提供碳前體以維持細胞分裂，最近研究還證實代謝在新物質生成和為組蛋白和DNA表觀遺傳修飾提供專屬性底物方面具有關鍵作用。本綜述詳細介紹了糖酵解和三羧酸循環產生的代謝物是如何被成體干細胞用來維持細胞增殖，及成體干細胞如何整合外部代謝和內在代謝機制來調節細胞命運，相關成果發表于《Cell Metabolism》。
細胞中ATP的兩個主要來源是糖酵解和氧化磷酸化(OxPhos)。糖酵解是一個快速的過程，可以將單個葡萄糖分子轉化為兩分子丙酮酸，凈獲得兩個ATP。糖酵解產生的丙酮酸會以兩種方式進一步代謝，一種方式是丙酮酸轉化為乳酸并從細胞中排出，另一種方式是在氧氣充足的條件下，丙酮酸運輸到線粒體中并被氧化成乙酰輔酶A進入三羧酸(TCA)循環和驅動OxPhos。除了葡萄糖生成的丙酮酸發揮作用外，乙酰輔酶A可以通過脂肪酰輔酶A的β氧化提供豐富但緩慢的ATP。盡管OxPhos能量效率較高，但許多高度增殖的細胞類型如癌細胞都優先利用糖酵解。這種對糖酵解的偏好最早由Otto Warburg教授發現，并提出腫瘤發生是由線粒體功能缺陷導致對糖酵解的依賴增加而誘導的。但這種被稱為需氧糖酵解方式后來被證明不是由于OxPhos缺陷引起的，而是細胞對新的生物量如磷脂、核苷酸和氨基酸的需要所驅動。重要的是，這種生物量大部分是通過糖酵解及其相互連接的旁路途徑即磷酸戊糖途徑和絲氨酸生物合成途徑產生。
磷酸戊糖途徑(PPP)是一個完整的系列反應，在生物合成和氧化還原反應中起重要作用。PPP又分為氧化途徑和非氧化途徑，氧化途徑負責將6-磷酸葡萄糖(G6P)分解為二氧化碳、5-磷酸核酮糖和兩分子NADPH。生成的NADPH是維持細胞氧化還原狀態的強還原劑。非氧化途徑中，6-磷酸-果糖(F6P)和3-磷酸-甘油(G3P)被代謝成5-磷酸-核糖和4-磷酸-赤蘚糖。4-磷酸赤蘚糖可作為芳香族氨基酸(如組氨酸)合成前體。重要的是，PPP分支中產生的5-磷酸-核糖是用于合成嘌呤和嘧啶核苷酸的糖主體。有趣的是，PPP氧化途徑產生的5-磷酸-核酮糖也可以通過核糖-5-磷酸異構酶(RPI)轉化為5-磷酸核糖進入非氧化途徑。通過這種方式，PPP的兩個途徑都可以為核苷酸和非必需氨基酸(NEAAs)從頭合成提供所需的碳。
第二個關鍵旁路途徑是絲氨酸合成途徑(SSP)。雖然細胞通常從細胞外環境獲取絲氨酸, 但大量證據表明SSP對高度增殖細胞群（如致癌細胞）提供絲氨酸至關重要。SSP將糖酵解生成的3-磷酸甘油酸在磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)、磷酸絲氨酸氨基轉移酶(PSAT)和磷酸絲氨酸磷酸酶(PSPH)作用下逐步代謝為絲氨酸。值得注意的是，PSAT介導3-磷酸羥基丙酮酸(PHP)轉化為3-磷酸絲氨酸需要消耗谷氨酸并產生α-酮戊二酸(αKG)，αKG是TCA循環關鍵中間代謝物，也是DNA和組蛋白去甲基化的必需底物。在其合成之后，絲氨酸作為許多促進細胞增殖的生物分子的重要前體，如同源NEAAs、半胱氨酸和甘氨酸的合成，甘氨酸隨后用于嘌呤核苷酸和抗氧化劑谷胱甘肽的生成。絲氨酸還可以通過生成鞘氨醇(合成鞘磷脂所必需的物質)并可作為磷脂頭基團的前體維持新細胞膜的生成。除了用于磷脂和NEAAs合成外，SSP途徑通過絲氨酸羥甲基轉移酶(SHMT)生成甘氨酸為一碳代謝提供碳源。一碳代謝途徑可結合葉酸和蛋氨酸循環，有助于核苷酸合成、脂質代謝及維持細胞氧化還原平衡。更重要的是，一碳代謝對S-腺苷蛋氨酸(SAM)的生成至關重要，而SAM是組蛋白和DNA甲基化專屬性代謝物。
線粒體不單是“細胞的動力源”
當氧氣充足時，來自脂肪酸氧化(FAO)或糖酵解的乙酰輔酶A在線粒體中與草酰乙酸結合生成檸檬酸。檸檬酸首先轉化為異檸檬酸，然后轉化為αKG，產生CO2, H+和NADH。然后αKG經脫羧作用形成琥珀酰輔酶A，并生成NADH和H+。磷酸化的琥珀酰輔酶A可以產生琥珀酸，其通過氧化和水合過程再生成草酰乙酸和NADH和H+。TCA循環的總體結果是乙酰輔酶A脫羧生成CO2、NADH和H+。所產生的NADH和H+可以被電子傳遞鏈(ETC)利用形成化學滲透質子梯度產生ATP。幾十年來，線粒體研究的主要焦點一直與它在ATP生成中的作用有關，但這種簡單化的觀點正在迅速改變，TCA循環已經成為了NEAA合成、DNA和組蛋白翻譯后修飾所必需的代謝物生成的關鍵調控因子。例如，檸檬酸可以從線粒體輸出到細胞質中，并被ATP檸檬酸裂解酶(ACLY)轉化為乙酰輔酶A，用于組蛋白或非組蛋白的乙?；?，或用于脂肪酸的生物合成。同樣，線粒體αKG是由異檸檬酸脫羧產生，也可由谷氨酸脫氨基產生?？紤]到它在DNA和組蛋白去甲基化中的作用，該代謝物調節細胞命運的作用得到重點關注也不足為奇。
細胞代謝調節表觀遺傳特征
細胞代謝為蛋白質、組蛋白和DNA翻譯后修飾酶提供專屬性底物或輔助因子。組蛋白和DNA的磷酸化、巴豆酰化、琥珀?；?、丁?；?、乙酰化和甲基化對染色質可及性和轉錄都有顯著影響，并且都受代謝物可用性調控，而這些關鍵的表觀調控代謝物的主要來源是三羧酸循環。
組蛋白乙?；推渌；饔?/span>
組蛋白乙?；稍黾愚D錄因子結合染色質的可及性，從而增加基因轉錄。有趣的是，雖然乙酰輔酶A可以從FAO、氨基酸分解和糖酵解得到，但研究人員發現，細胞主要依賴糖酵解中丙酮酸的氧化脫羧作用來實現組蛋白乙酰化，而葡萄糖來源的乙酰輔酶A的缺失會顯著損害組蛋白乙酰化。最近研究發現，在乙酰輔酶A合成酶短鏈家族成員2 (ACSS2)的催化作用下，乙酸可以用于合成胞質乙酰輔酶A。檸檬酸來源的乙酰輔酶A耗盡后(通過ACL基因敲除實現)，細胞通過ACSS2的代償性上調維持細胞活力和從頭合成脂質。然而，ACSS2只能部分恢復ACL敲除后組蛋白乙酰化水平，表明檸檬酸來源的乙酰輔酶A是組蛋白乙?；闹饕孜铩＜毎拇x狀態也可能通過組蛋白乙?；瘜D錄活性產生負面影響。乙酰輔酶A能自發地乙?；蛉ヒ阴；嚢彼釟埢饕Q于局部乙酰輔酶A濃度。通過這種方式，整體的基因表達可以被代謝物的可用性被動的調節，也表明了代謝通量的作用。此外，組蛋白?；捎甚；o酶A可用性進行調節，因此它被認為是細胞代謝狀態的一個重要整合者。研究表明，線粒體代謝通過TCA循環(乙酰化和琥珀?；?和β-氧化(巴豆?；投□；?產生的?；糠终{節染色質可及性方面起著重要作用。
組蛋白和DNA甲基化
組蛋白甲基化也與轉錄激活/抑制相關，而DNA甲基化通常導致轉錄抑制。在組蛋白和DNA甲基化中，甲基供體主要是由蛋氨酸和ATP縮合產生的SAM提供。SAM生成所需的碳來自蘇氨酸、甘氨酸、絲氨酸參與的葉酸代謝途徑。值得注意的是,甲基化四氫葉酸(N5-MTHF)也可以提供甲基,但在大多數情況甲基來自SAM。組蛋白和DNA去甲基化過程需要消耗αKG并釋放琥珀酸，說明去甲基化與細胞代謝、細胞內αKG的可用性直接相關。反過來，富馬酸和琥珀酸可作為αKG拮抗劑抑制αKG依賴性雙加氧酶的活性。所以組蛋白和DNA甲基化可通過改變代謝中間體的水平進行調控。
組蛋白磷酸化
組蛋白磷酸化發揮多種生物學效應，包括DNA損傷和修復、細胞分裂中染色質壓實以及誘導細胞凋亡。不同于組蛋白乙酰化明確的性質，同一位點的磷酸化會根據細胞環境導致明顯的分化作用。例如，在有絲分裂和減數分裂期間H3S10p和H3S28p殘基的磷酸化參與染色質壓實，但在染色質松弛階段則激活轉錄。代謝可通過啟動激酶激活的信號級聯反應間接影響組蛋白磷酸化，但是否能直接改變磷酸基團的可用性仍有待確定。
細胞營養感知
生態代謝環境在維持成體干細胞命運的體內平衡中發揮怎樣的作用？此外，損傷或創傷通常會導致生態位代謝環境的破壞，干細胞暴露在新的代謝環境中，是否會影響細胞的命運也是一個問題。局部代謝環境變化和細胞命運之間的溝通是通過幾個關鍵的營養傳感器，它們將細胞外環境的變化轉化為細胞的固有信號(或信號)，如TXNIP、mTOR、AMPK和組蛋白去乙?；傅膕irtuin家族。
硫氧還蛋白相互作用蛋白--葡萄糖利用看門人
硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)是一種α-抑制蛋白，具有調節糖酵解、氧化應激和細胞增殖等多種生物學功能。TXNIP與硫氧還蛋白(TRX) 1和2相互作用并結合，抑制TRX的抗氧化特性，導致細胞內氧化應激增加。TXNIP也通過抑制GLUT1活性和轉錄抑制糖酵解通量。細胞內葡萄糖和G6P升高可促進Txnip轉錄，進而導致TXNIP介導的葡萄糖攝取減少。因此，TXNIP與G6P在負反饋回路中調節葡萄糖攝取。此外，TXNIP在調節細胞增殖方面也具有重要作用。
雷帕霉素：生長與營養的交點
雷帕霉素(mTOR)由兩個復合物(mTORC1和mTORC2)組成，它們的作用既有重疊又有不同。兩種復合物都會對刺激物(胰島素和IGF-1)、氨基酸和葡萄糖水平、能量狀態和細胞氧水平做出反應。特別是營養成分和氨基酸是mTORC1通路有效激活劑，可對下游靶點4EBP1和S6K1磷酸化，從而啟動mRNA翻譯、糖酵解和生物合成。mTORC活性由其上游調節劑控制，包括負調節劑TSC1/2。TSC1/2活性缺失導致GTP結合的Rheb出現積累和mTORC1的活化。重要的是，mTORC1信號的改變在細胞命運中起著重要的作用。MuSCs靜止狀態下發現了一個不同的G0期，在靜止G0期和激活啟動狀態之間過渡，稱為GAlert期。這兩種細胞狀態之間的轉換受到mTORC1信號調控，這可能與靜止狀態下環境營養可獲得性有關。
AMPK
5'AMP活化蛋白激酶(AMPK)是細胞中最具特征的能量傳感器。鑒于AMPK對磷酸化腺苷核苷酸水平的敏感性，AMPK在細胞感知營養利用率和對變化作出反應的能力中具有至關重要的作用，活化的AMPK通過促進葡萄糖轉運蛋白的表達和活化直接影響葡萄糖穩態，通過磷酸化6-磷酸果糖-2-激酶促進果糖2-6二磷酸生成并激活糖酵解。AMPK還可以通過乙酰輔酶A羧化酶1/2 (ACC1/2)的磷酸化調控脂質代謝。AMPK除了調節代謝和生長外，還參與啟動適應性代謝重編程反應。在這種能力下，AMPK磷酸化并調節參與細胞表觀遺傳的轉錄因子、輔酶因子活性，包括HAT p300, HDACs，甚至組蛋白本身。雖然研究已經揭示了AMPK在表觀基因組中的調控作用，但其如何影響細胞生長和細胞命運仍有待探索。
Sirtuins蛋白
Sirtuins是由7種組蛋白/蛋白去乙?；?SIRT1-7)組成，其活性主要依賴于NAD+的可用性，在功能上將其活性與營養物質的可用性和先天細胞代謝聯系起來。Sirtuins介導組蛋白和非組蛋白的乙?；癄顟B來調控細胞增殖、存活和衰老。不過相關研究結果顯示SIRT1介導調控細胞命運具有一定復雜性，提示其作用可能取決于特定的代謝微環境。
小結
本文對細胞命運與代謝的聯系進行系統總結，線粒體既是能量發生器，又是體細胞和多能細胞雙向轉換的推動者，為發育生物學開辟了新的研究視野。代謝中活性小分子可誘導代謝重編程和影響干細胞功能。一種值得注意的方法是將關鍵代謝物或小分子微粒直接注射到組織或損傷部位以促進再生，如在耳廓損傷后局部給予2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG），證實可增強耳朵再生。也有研究已經證明靶向代謝(熱量限制)可增強移植后干細胞的移植。此外，干細胞的激活狀態和代謝狀態的顯著變化相關。目前對于改變代謝狀態控制干細胞在體外狀態和功能仍知之甚少，且干細胞群體存在巨大異質性，因此研究干細胞代謝前仍需建立更為成熟的單細胞水平代謝檢測平臺和技術。
參考文獻
Ly C H , et al. A Metabolic Roadmap for Somatic Stem Cell Fate. Cell Metabolism, 2020, 31(6).
原文閱讀，請長按識別下方二維碼
精彩推薦
1. Nature reviews Molecular cell Biology | 小分子代謝物如何調控上游大分子
5. NCB | 葡萄糖饑餓誘導的細胞死亡：胱氨酸調控戊糖磷酸途徑依賴和二硫化物脅迫
