Werner綜合征RecQ解旋酶（WRN）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的“合成致死”新靶點(diǎn)，對(duì)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）腫瘤具有“合成致死”作用，是治療MSI中立的潛力靶點(diǎn)。目前，尚無(wú)直接針對(duì)人類DNA或RNA解旋酶的上市藥物，主要是因?yàn)殚_(kāi)發(fā)選擇性抑制這類蛋白的化合物具有較強(qiáng)的挑戰(zhàn)性。
研究發(fā)現(xiàn)，以VVD-133214為代表的一系列共價(jià)抑制劑，能夠選擇性地與WRN上的C727位點(diǎn)結(jié)合，具有低微摩爾范圍WRN解旋酶抑制活性。同時(shí)，VVD-133214與WRN蛋白的結(jié)合是核苷酸協(xié)同的，能夠有效穩(wěn)定WRN的緊湊構(gòu)象，導(dǎo)致MSI-H細(xì)胞中廣泛的雙鏈DNA斷裂、核腫脹和細(xì)胞死亡，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定的細(xì)胞中則不會(huì)。這一發(fā)現(xiàn)為那些對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫療法耐藥的患者提供了新的治療選擇，也為WRN抑制劑開(kāi)發(fā)的后來(lái)者提供了結(jié)構(gòu)和功能上的見(jiàn)解，有望加速這一靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)。
愛(ài)思益普目前已成功構(gòu)建靶向WRN的高通量篩選平臺(tái)，為快速篩選WRN抑制劑的研發(fā)提供高質(zhì)量穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，如下圖為腫瘤細(xì)胞在靶向WRN上VVD-133214的ICE測(cè)試數(shù)據(jù)：
