色氨酸作為人體必需氨基酸，參與人體蛋白質的合成、信號調控以及代謝的調節，對人體的生長和健康至關重要。色氨酸主要通過三條途徑代謝：5-HT途徑、犬尿氨酸KYNA途徑以及吲哚類衍生物途徑，后者主要由腸道菌群代謝產生，這三條途徑上大部分代謝產物已被證實具有重要且廣泛的生物活性，本期兩篇論文揭示了犬尿氨酸和吲哚類物質的新作用。
一、Microbiome | 腫瘤定植變異鏈球菌代謝重編程腫瘤微環境并促進口腔鱗狀細胞癌
口腔鱗狀細胞癌(OSCC)是頭頸部癌的主要致死原因，其發病機制尚不明朗。本研究發現OSCC患者唾液可促進大鼠模型中OSCC發展，且患者唾液及組織中犬尿烯酸(KYNA)水平較高。瘤內變異鏈球菌通過其蛋白抗原c (PAc)促進KYNA產生，改變腫瘤微環境，加速中性粒細胞擴增并誘導T細胞衰竭，促進OSCC的進展，本研究強調了通過干擾口腔微生物群和代謝以防治OSCC的潛力，為OSCC的預防和治療提供了新的見解。
1. 為探究口腔微生物群與OSCC的關系，給4-硝基喹啉N-氧化物處理大鼠施用OSCC（口腔鱗癌）、OLK（口腔白斑）患者及健康對照唾液。病理和免疫分析顯示OSCC和OLK唾液均顯著促進大鼠口腔癌病演進，增強了腫瘤細胞的增殖能力，改變了免疫微環境，且OSCC唾液的作用更為顯著。
2. 通過UPLC-MS/MS代謝組學分析鑒定出38種在口腔癌發生過程中差異最顯著的代謝物。其中，KYNA（犬尿氨酸）在OSCC唾液中顯著上調，且其水平隨著病情的惡化而逐漸升高。進一步驗證顯示，OSCC患者唾液和腫瘤組織中KYNA水平明顯高于健康對照和鄰近非腫瘤組織。此外，色氨酸代謝酶，如TDO2、IDO1和IDO2等，在HNSCC腫瘤組織中顯著上調。以上結果表明KYNA參與調節OSCC的發病機制。
3. 在機制方面，通過qPCR等技術發現OSCC患者腫瘤組織中變形鏈球菌的豐度顯著增加，進一步實驗表明，變形鏈球菌能穿透并定植在口腔粘膜上皮下，促進KYNA的產生；體外細胞共培養和小鼠模型實驗均證實，變形鏈球菌可通過表面蛋白Pac調控KYNA生成，誘導免疫抑制的腫瘤微環境，進一步通過scRNA-seq結合免疫組化發現，KYNA可促進一種優先表達S100a8/S100a9且高度免疫抑制的中性粒細胞類型的免疫浸潤。
4. 最后在藥物治療方面，本研究發現KYNA會使得PD-1/PD-L1阻斷療法的反應性變差，并在臨床腫瘤樣本中驗證了KYNA相關信號通路與OSCC患者預后不良相關。
參考文獻
Zhou J, Hu Z, Wang L, et al. Tumor-colonized Streptococcus mutans metabolically reprograms tumor microenvironment and promotes oral squamous cell carcinoma. Microbiome. 2024.
請掃描二維碼閱讀原文
二、Med | 4-羥基吲哚揭示內膜異位癥：非侵入性診斷與微生物療法的新可能
子宮內膜異位癥是一種婦科疾病，是導致女性不孕的主要原因之一，目前尚無有效治愈方法。該研究通過分析患有子宮內膜異位癥女性的糞便樣本，結合腸道代謝組學和微生物群特征，識別出一種由腸道細菌衍生的治療候選藥物——4-羥基吲哚（4HI）。4HI能夠有效防止子宮內膜異位癥病變的形成，促進病變的消退，并減輕與該疾病相關的疼痛。此外，研究還發現了多種細菌衍生代謝物的變化，這些代謝物有潛力用于疾病的非侵入性診斷。
1. 通過代謝組學分析子宮內膜異位癥（EMS）患者與健康女性的糞便樣本，共識別出371種不同的代謝物，子宮內膜異位癥組有50種代謝物豐度降低，11種代謝物豐度增加。
2. 通過ROC曲線評估篩選出亞油酸、2′-脫氧腺苷、腺嘌呤、胞嘧啶和腺苷等12種代謝物在子宮內膜異位癥中具有診斷能力。進一步分析發現，嘌呤代謝在EMS中受到顯著影響。
3. 通過16S分析發現，在EMS中，瘤胃球菌屬，糞桿菌屬，Alistipes和羅斯氏菌屬顯著減少，Erysipelatoclostridium，鏈球菌，乳酪桿菌，放線菌和Tyzzerella顯著增加。結合代謝組和微生物群之間的生物學和統計學相關性，發現4HI豐度與糞桿菌屬、毛螺菌和 嗜胨菌呈正相關，而與Dorea呈負相關。
4. 動物實驗發現，4HI在疾病的小鼠模型和用人子宮內膜異位細胞異種移植的小鼠中消退了相關炎癥和痛覺過敏的發生和進展。
參考文獻
Talwar C, Davuluri GVN, Kamal AHM, et al. Identification of distinct stool metabolites in women with endometriosis for non-invasive diagnosis and potential for microbiota-based therapies. Med. 2024.
請掃描二維碼閱讀原文
END