導讀聚焦：
中樞代謝調控一直是神經相關疾病的研究熱點，如在神經退行性疾病方面，多種中樞代謝物已被證實發揮重要調控作用。如 NAD+及其相關代謝物，其水平降低影響神經元能量供應和功能；乙酰膽堿作為關鍵神經遞質，其缺乏與阿爾茨海默病癥狀相關；β-淀粉樣蛋白代謝產物異?？芍律窠浽獡p傷；線粒體相關代謝物異常影響線粒體功能，引發神經元能量不足。本期繪譜導讀兩篇研究論文從糖酵解-脂肪酸β-氧化、色氨酸-5-HT和多巴胺揭示中樞代謝調控新機制。
01
Nature Neuroscience | 少突膠質細胞脂肪酸可作為中樞神經系統代謝的能量儲備
少突膠質細胞（Oligodendrocyte）作為中樞神經系統的關鍵成員，專注于髓磷脂的生成與維護，對神經信號的高效傳輸至關重要。這些細胞在軸突能量維護中扮演了多重角色，但量化其代謝過程復雜。本研究深入探討了少突膠質細胞在應對營養剝奪時的代謝策略，利用小鼠視神經模型，揭示了少突膠質細胞如何在無糖條件下，依賴脂肪酸β-氧化來維持生存與功能，揭示了脂肪酸代謝作為軸突能量儲備的重要作用，并為理解神經退行性疾病中白質損傷的機制提供了新的視角。
1. 研究者將2月齡轉基因小鼠視神經在無糖條件下培養，發現少突膠質細胞存活良好，而星形膠質細胞死亡。后續實驗表明，脂肪酸β-氧化為少突膠質細胞提供能量，抑制這一途徑或缺氧會降低存活率。低糖條件下，髓磷脂顯著變薄，髓鞘下出現囊泡，提示可能存在髓鞘自噬現象。
2. 通過定量蛋白質組分析發現，低糖培養基使得少突膠質細胞內自噬相關蛋白和脂肪酸代謝酶表達增加，而糖酵解酶豐度降低。新培育的轉基因小鼠模型顯示，少突膠質細胞在葡萄糖剝奪時自噬體積累增加，TFEB轉錄上調對利用髓鞘FAs非必需，少突膠質細胞特異性TFEB敲除不影響葡萄糖剝奪下的細胞存活。
3. 通過電生理記錄和ATP監測技術，發現當葡萄糖受限時，視神經軸突的功能完整性由脂肪酸降解支持。抑制脂肪酸β氧化導致軸突傳導能力迅速下降，且此現象與活性氧產生無關。遺傳學實驗進一步證實，少突膠質細胞中的過氧化物酶體β氧化對饑餓軸突功能至關重要。此外，自噬在少突膠質細胞中預先存在，但其主調控因子TFEB對脂肪酸利用并非關鍵。
4. 通過基因編輯小鼠模型，發現去除少突膠質細胞中的葡萄糖轉運蛋白GLUT 1后，葡萄糖攝取減少，導致髓鞘厚度顯著減少，但軸突、炎癥和電生理特性未受影響。這表明髓鞘在饑餓時通過分解代謝途徑丟失。
參考文獻
Asadollahi E, Trevisiol A, Saab AS, et al. Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve. Nat Neurosci. 2024.
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02
Nature | 交配的接近蒙蔽了對威脅的感知
生存和繁殖之間的權衡尤為重要，避開威脅可能是拯救生命的決定，但過度謹慎可能會導致錯過交配機會。然而，神經網絡如何平衡風險和回報之間的權衡是未知的。本文描述了一個由多巴胺驅動的狀態依賴過濾系統，該系統允許果蠅雄性過濾掉外部威脅，并在接近交配時專注于求偶。
1. 生存優先時的機制：當面臨視覺威脅時，為優先生存，需要5-HT信號。研究通過沉默所有5-HT神經元或用RNA干擾阻斷色氨酸羥化酶來阻止5-HT合成，發現威脅不能使單獨的雄性果蠅增加行走速度，也不能使與雌性配對的雄性果蠅停止求偶。在求偶初期，雄性果蠅LC16神經元會檢測到視覺威脅，引發5-羥色胺（5-HT）釋放，進而抑制中央求偶節點P1和plP10神經元的活動，果蠅會中止求偶行為并采取防御措施，這使得雄性果蠅能夠在求偶初期優先選擇生存而非繁殖。
2. P1神經元是求偶調節的中樞樞紐，視覺威脅可能通過抑制P1神經元來阻止求偶。通過雌性果蠅連接組確定了一個5-HT神經元（5-HTPMPD01）可能將威脅信號從LC16傳遞到P1。通過光遺傳學激活等實驗驗證了它們之間的功能連接，并且發現5-HT通過作用于P1神經元上的5-HT7受體以及相關的Gαi蛋白來抑制求偶。
3. 隨著求偶進展，雄性果蠅逐漸減少對視覺威脅的反應，這種反應減弱與多巴胺信號的逐步增加密切相關。在求偶后期，多巴胺通過Dop2R受體的信號傳導抑制了LC16神經元的活動，這使得果蠅在接近交配時能夠專注于求偶行為而不受外界威脅干擾。
4. 當雄性果蠅在求偶過程中發生腹部彎曲行為時，其對威脅的反應顯著降低。腹部彎曲行為一種求偶進展的標志，能夠通過本體感受反饋增強多巴胺神經元的活動，進一步降低對威脅的感知。
參考文獻
Cazalé-Debat L, et al. Mating proximity blinds threat perception. Nature. 2024.
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