腸隱窩-絨毛結構可以在不含有其它影響因素的情況下，單獨對原代上皮組織進行調控機制的研究^【1】。2009年，荷蘭科學家Hans Clevers團隊在體外成功地將小鼠Lgr5+腸道干細胞培養成小鼠小腸類器官（mSIOs），這種類器官模型重現了隱窩樣區域和絨毛樣上皮區域的三維結構。mSIOs的培養可以通過iPSCs或ESCs來誘導分化，也可以取小腸的隱窩干細胞來誘導分化。通過一系列的優化條件摸索，已經能夠準確地模擬小鼠小腸上皮的生理情況，并且在體外長期培養，目前已經廣泛應用于疾病模型、再生醫學等相關研究。

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而對于人源小腸類器官（hSIOs）培養的探索仍在進行中，雖然已經有了一些可以長期培養的hSIOs模型，但這些技術尚不成熟，除了原代細胞提取方法和維持細胞活性等技術困難外，如何準確地模擬細胞類型的多樣性，并且促進hSIOs廣泛地出芽，依然是hSIOs培養的瓶頸^【2】。

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基于以上因素，2022年Hans Clevers團隊在hSIOs培養基中添加了IL-22進行hSIOs培養基的優化（圖1）。利用優化后的hSIOs模型，探索了IL-22對hSIOs中各種類型上皮細胞的誘導效果和基因表達的影響。

圖1. hSIOs 的培養模型示意圖^【3】

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hSIOs培養基配方

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成熟的hSIOs在整個類器官結構中分散表達潘氏細胞（Paneth cell）, 腸內分泌細胞（enteroendocrine cell）, 杯狀細胞（goblet cell）（圖2）。添加 IL-22后分化出的潘氏細胞主要位于芽底部，這與體內定位于腸隱窩的潘氏細胞相吻合。腸道中的潘氏細胞對于調節機體的防御功能至關重要^【4】，在hSIOs中，潘氏細胞是腸道抗菌肽（如溶菌酶和防御素）的主要生產者，而IL-22是形成潘氏細胞所必需的細胞因子，敲除IL-22^【5】或敲除IL-22Ra1^【6】的小鼠會有明顯的潘氏細胞缺失；隨后的研究也表明了PI3K/AKT/mTOR信號通路對于IL-22誘導的人潘氏細胞形成至關重要。值得注意的是，mSIOs培養基中不需要額外添加IL-22來誘導形成潘氏細胞^【7】，這也進一步證明了hSIOs與mSIOs的培養過程中需要選擇不同的培養方式。

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圖2. 添加IL-22培養的成熟hSIOs中，存在多種類型細胞。潘氏細胞 (LYZ), 腸內分泌細胞 (CHGA), 杯狀細胞 (PAS)^【3】

IL-22能夠誘導增加hSIOs中潘氏細胞的數量，以及促進AMP在所有細胞類型中的表達，在通過PI3K / AKT / mTOR軸誘導人類潘氏細胞分化程序中有著重要的作用。多種細胞構成的人類腸道類器官(HIO)技術為功能建模和修復人類腸道發育中的遺傳缺陷^【8】、以及建立慢性疾病模型（如炎癥性腸病）^【9】提供了研究的模型和可靠的平臺。

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參考文獻

【1】Sato T, Vries R G, Snippert H J, et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche[J]. Nature, 2009, 459(7244): 262-265.

【2】Pleguezuelos‐Manzano C, Puschhof J, van den Brink S, et al. Establishment and culture of human intestinal organoids derived from adult stem cells[J]. Current protocols in immunology, 2020, 130(1): e106.

【3】He G W, Lin L, DeMartino J, et al. Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation[J]. Cell Stem Cell, 2022.

【4】Bevins C L, Salzman N H. Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis[J]. Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(5): 356-368.

【5】Chiang H Y, Lu H H, Sudhakar J N, et al. IL-22 initiates an IL-18-dependent epithelial response circuit to enforce intestinal host defence[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-19.

【6】Gaudino S J, Beaupre M, Lin X, et al. IL-22 receptor signaling in Paneth cells is critical for their maturation, microbiota colonization, Th17-related immune responses, and anti-Salmonella immunity[J]. Mucosal immunology, 2021, 14(2): 389-401.

【7】Gaudino S J, Beaupre M, Lin X, et al. IL-22 receptor signaling in Paneth cells is critical for their maturation, microbiota colonization, Th17-related immune responses, and anti-Salmonella immunity[J]. Mucosal immunology, 2021, 14(2): 389-401.

【8】DEKKERS, Johanna F., et al. Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Science translational medicine, 2016, 8(344): 344ra84-344ra84.

【9】WELLS, James M.; SPENCE, Jason R. How to make an intestine. Development, 2014, 141(4): 752-760.

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