國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)于2005年頒布了《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》,以及《S7B:人用藥品延遲心室復極化(QT間期延長)潛在作用的非臨床評價指導原則》。ICH S7B指導原則所述的體外IKr/hERG試驗和體內QT試驗以及可選的追加研究用于與延遲心室復極相關的危害識別和風險評估,從而為首次人體臨床試驗研究的計劃與解釋提供證據支持。ICH E14/S7B Q&A最新修訂版(2022年版)明確了體外IKr/hERG試驗和體內QT試驗以及一些追加研究(包括其他心臟離子通道)應遵循最佳實踐考慮,以進一步提高體外非臨床結果向臨床研究中的轉化。國家藥監局自2023年7月31日起,已全面執行E14-S7B問答指導原則(E14/S7B Q&A,2022年2月21日版)。
新版S7BQ&A 最佳實踐考慮包括S7B核心試驗(體外hERG和體內QT)和追加研究的其他心臟離子通道試驗:
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E14/S7B Questions and Answers Training Materials,March 2022
心臟離子通道最佳實踐研究的相關內容:
Ion channel recording
l記錄溫度接近生理溫度(35-37℃),以更好地預測化合物在臨床環境中對離子通道的影響;
l電壓方案接近心室動作電位波形,以生理頻率重復刺激
l適當的鉗制電壓,穩定的細胞和記錄的屬性
Data approach method
l半數抑制濃度(IC50),希爾系數和95%置信區間
l如果不能達到50%的電流抑制,應提供測試的最高濃度的理由
l數據總結(抑制率,IC50,電流時程圖)
Compound handle
l作用于細胞的化合物的濃度通過濃度驗證的分析方法對從細胞室收集的溶液進行驗證
l陽性對照藥應有足夠的重復和兩個或兩個以上濃度達到20-80%的阻斷來檢測
