WRN基因編碼一種RecQ解旋酶（WRN蛋白），具有DNA解旋酶和外切酶活性，參與DNA修復、復制、端粒維持和基因組穩定性維護。WRN突變導致維爾納綜合征（Wernersyndrome），表現為早衰和癌癥易感性。
合成致死效應：在微衛星高度不穩定（MSI-H）或同源重組缺陷（HRD）的癌癥中，WRN缺失通過合成致死效應選擇性殺傷癌細胞。例如，MSI-H腫瘤依賴WRN維持基因組穩定，抑制WRN可導致DNA損傷累積（Behanetal.,2019）。癌癥治療潛力：MSI-H常見于結直腸癌（15-20%）、子宮內膜癌（30%）和胃癌（20%）。WRN抑制劑可能成為這些癌癥的精準療法。
小分子抑制劑：高通量篩選發現多個WRN抑制劑候選分子，如VX-970（針對ATR-WRN通路）和NSC19630（優先抑制WRN解旋酶活性）。
基因編輯技術：CRISPR-Cas9敲除WRN在MSI-H細胞系中顯示顯著生長抑制（Kategayaetal.,2021）。
臨床前研究：PDX模型顯示WRN抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1）增強抗腫瘤效果（Liebetrauetal.,2022）。
脫靶效應：WRN在正常細胞中參與DNA修復，需優化抑制劑選擇性。
耐藥機制：研究顯示MSI-H細胞可能通過上調替代修復通路（如ATM）產生耐藥性。聯合療法：探索與PARP抑制劑、化療或免疫療法的協同作用。
WRN靶點在MSI-H癌癥治療中展現出顯著潛力，尤其在合成致死策略下。當前研究集中于抑制劑開發與聯合療法優化，但需克服選擇性毒性及耐藥性挑戰。未來方向包括臨床試驗推進及新型生物標志物探索.
