擴張型心肌病 (DCM) 以左心室擴張和心功能不全為特征，具有較高的發病率和死亡率。線粒體呼吸復合體II（又稱琥珀酸脫氫酶，SDH）是連接三羧酸循環(TCA循環，或Krebs循環)和電子傳遞鏈的交叉點，對于維持心肌線粒體功能至關重要。SDH復合體經由多個組裝因子SDHAFs介導，其亞基的有序組裝才能發揮正?；钚怨δ?，但其是否參與機體生理病理的調控尚不清楚。
2022年7月，西安交通大學/康復大學馮智輝教授、劉健康教授和丁健教授及團隊在Nature Communications（IF=17.694）上發表題為“Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy”的論文，報道了SDHAF4在心臟應激過程參與心肌功能調控的新機制，并表明補充SDH底物富馬酸鹽或Drp1的抑制劑（Mdivi-1)靶向干預線粒體，可以顯著改善線粒體動力學和心臟功能，并延長心肌梗死模型（MI）小鼠和DCM小鼠的壽命。（麥特繪譜提供非靶向代謝組學檢測分析）
心臟作為線粒體最豐富的組織之一，心肌的表現主要依賴于線粒體穩態。為驗證SDH的組裝是否參與調控心肌功能，研究人員檢測了SDH的各個組裝因子SDHAFs在心肌梗死 (MI) 小鼠模型中的表達，其中SDHAF4表達調控最為敏感。進一步探討SDHAF4是否參與心臟疾病發生，研究人員構建心肌特異性SDHAF4敲除小鼠模型，結果發現Sdhaf4Ckmm小鼠生存能力下降，心臟增大，并且壽命均在12周以內。對成年小鼠心臟超聲心動圖分析顯示，Sdhaf4Ckmm小鼠與對照小鼠的心率并沒有差異，而左心室縮短分數 (FS%) 顯著降低和心臟收縮失調；另外，利用Tamoxifen（TAM）進一步誘導的轉基因小鼠同樣檢測到心肌功能受損和致死性。上述結果提示，Sdhaf4缺失會導致心臟異常和致死，表明Sdhaf4是維持心臟功能表型的必需基因。
圖1. 由于心臟衰竭，心臟SDHAF4的丟失縮短了小鼠的壽命
隨后，研究人員分析了Sdhaf4Ckmm小鼠出生后不同階段心臟的形態，以監測其致病過程，發現Sdhaf4Ckmm小鼠出生后的前6周體重與對照小鼠相似，而且心臟重量在3周齡開始顯著增加。后期觀察到心室擴張，提示心肌中Sdhaf4的丟失導致了進展性心臟重塑和DCM。對MI、DCM和Sdhaf4Ckmm小鼠的心肌進行轉錄組學分析，一致觀察到TCA循環相關基因的下調，在這三種小鼠心臟中發生了類似的分子過程，進一步表明心肌線粒體代謝異?？赡苁切呐K發病機制的關鍵過程之一。
圖2. 心臟SDHAF4的缺失引起擴張型心肌病
SDHAF4被報道與SDHA亞基特異性相互作用，并促進其與SDHB結合，用于隨后的SDH復合體組裝。研究人員檢測心肌缺失SDHAF4后對SDH組裝情況，成年Sdhaf4Ckmm小鼠心肌內因敲除SDHAF4引起SDH組裝受阻，未完成組裝的SDH亞基的泛素化降解增加，心肌組織內活性氧ROS增加。通過對心肌樣本進行非靶向代謝組學分析，結果顯示Sdhaf4Ckmm小鼠心肌內TCA循環發生紊亂，SDH底物富馬酸顯著降低，并且抑制了精氨酸的再生，進一步加劇了代謝應激。
圖3. SDHAF4的缺失嚴重影響TCA循環相關代謝
透射電鏡 (TEM) 圖像顯示，與對照小鼠相比，Sdhaf4Ckmm小鼠心肌出現嚴重的肌纖維/肌節組織和線粒體內結構形態異常，Sdhaf4Ckmm小鼠心肌線粒體數目增多、體積變小。進一步研究發現，心肌敲除SDHAF4激活DRP1，致線粒體過度分裂并引起線粒體自噬增加，同時，結合體外實驗證實p-ERK1/2介導了DRP1的激活。這一系列結果提示SDHAF4的缺失擾亂心肌內線粒體代謝，打破心肌內線粒體動態平衡。
最后，研究人員推測代謝能力受損和過度分裂/線粒體自噬增加可能是Sdhaf4Ckmm小鼠DCM發生的兩個主要線粒體事件，對Sdhaf4Ckmm小鼠進行代謝或化學干預，口服SDH產物富馬酸或腹腔注射DRP1抑制劑Mdivi-1干預，顯著改善了MI模型小鼠和Sdhaf4Ckmm小鼠心臟功能，緩解DCM癥狀，延長其壽命。這些結果提示MI模型中SDHAF4的表達降低是促進DCM發病的重要因素，SDHAF4相關富馬酸減少的缺陷在心臟功能障礙的進展中起著至關重要的作用，靶向線粒體的干預手段能夠改善心臟功能。
圖4. 補充富馬酸可改善心肌梗死小鼠心臟功能
綜上，研究人員探討了SDHAF4參與心臟功能穩態維持的重要作用，并揭示了其參與DCM病發的關鍵調控機制：在心臟應激過程中SDHAF4表達顯著降低，其缺失可抑制復合體II組裝并促進SDH單元的解體，導致代謝功能障礙和Drp1激活，誘導心肌線粒體過度自噬，最終導致DCM和心衰致死。此外，本研究還表明，針對線粒體代謝和線粒體動力學的干預是改善心功能的有效策略，為心臟病的治療干預提供了新的見解。
參考文獻
Wang, X., Zhang, X., Cao, K. et al. Cardiac disruption of SDHAF4-mediated mitochondrial complex II assembly promotes dilated cardiomyopathy. Nat Commun. 2022.
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