抑郁癥常被稱作心靈的感冒，可它既不像感冒那樣有明確病毒，也不像骨折那樣一眼可見。其診斷主要依賴主觀性較強的臨床訪談和量表評估，缺乏客觀、可靠的生物學標志物。是否存在一種更客觀、更早期、更可量化的診斷方法？
近日，麥特繪譜創(chuàng)始人/香港大學賈偉教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心陳天璐教授團隊，聯(lián)合上海市精神衛(wèi)生中心、山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院、蘇州大學附屬廣濟醫(yī)院等多家單位，開展了一項多中心隊列研究，通過對志愿者血清與糞便的“雙組學”掃描，成功構(gòu)建了一套基于血清代謝物的高精度抑郁癥診斷模型（“情緒指紋”）。該研究成果現(xiàn)已發(fā)表于國際學術(shù)期刊Cell Reports Medicine。（本研究采用麥特繪譜Q300全定量代謝組學技術(shù)）
1、破解抑郁狀態(tài)的“菌群-代謝”密碼
腸道-大腦軸是近年來神經(jīng)精神疾病研究的熱點。賈偉教授團隊長期深耕此領(lǐng)域，曾在Nature Reviews Drug Discovery和Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology等期刊提出腸道微生物和代謝是未來藥物研發(fā)的新靶點1-2。如今，微生物通過代謝物影響大腦功能，已被廣泛認可。
研究團隊納入了四個獨立臨床隊列，涵蓋562例血清樣本和339例糞便樣本，其中包括首診抑郁癥患者、藥物治療后緩解/未緩解患者以及健康對照。通過糞便宏基因組測序、血清靶向代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)抑郁患者的腸道菌群顯著失調(diào)，并伴隨著血清代謝譜的全面擾動。
圖1. 臨床隊列總體設(shè)計與分析
與健康人群相比，抑郁癥患者腸道內(nèi)53種微生物物種的豐度發(fā)生顯著改變。其中，如Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale等有益菌豐度顯著降低，而Blautia obeum和Eubacterium hallii等菌種豐度顯著升高。
圖2. 抑郁患者腸道菌群顯著紊亂
團隊發(fā)現(xiàn)了34種在抑郁癥患者中一致性改變的代謝物。其中，16種代謝物在藥物治療有效后其水平恢復(fù)正常，提示它們與抑郁狀態(tài)存在動態(tài)相關(guān)。尤為關(guān)鍵的是，血清素（5-HT）和高香草酸（HVA）——前者調(diào)控情緒，后者是多巴胺的終末產(chǎn)物——在患者血液中同步降低。
關(guān)聯(lián)閱讀：關(guān)于高香草酸（HVA ）如何穿越血腦屏障、靶向保護神經(jīng)元突觸的深層作用機制，麥特繪譜創(chuàng)始人賈偉教授與上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院鄭曉皎教授，聯(lián)合復(fù)旦大學生命科學學院劉鐵民教授等科研團隊，于 2024 年在國際頂刊Cell Metabolism發(fā)表重磅研究成果，立足臨床多組學分析數(shù)據(jù)，首次揭示腸道菌群代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA） 的抗抑郁新機制 —— 通過抑制自噬性死亡，保護受損海馬神經(jīng)元，進而有效緩解抑郁癥狀3。
圖3. 不同隊列的抑郁患者血清代謝物均顯著擾動
2、關(guān)鍵代謝物：連接菌群與抑郁的“信使”
研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者體內(nèi)，腸道菌群與血清代謝物之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)變得稀疏、脆弱，尤其是涉及苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成等關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)通路的功能連接顯著減弱。
圖4. 腸菌-代謝物-功能通路的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析
為了梳理清楚腸道菌群如何影響抑郁，團隊引入了中介分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特定代謝物在菌群與抑郁癥狀之間扮演了重要的“信使”角色。例如， Bifidobacterium longum 和 Roseburia intestinalis 等有益菌的減少，會部分通過降低其協(xié)同代謝產(chǎn)物——高香草酸（HVA） 的水平，進而加劇抑郁（中介效應(yīng)占23.9%）。該研究表明HVA等代謝物是腸菌影響大腦功能的關(guān)鍵介質(zhì)。
圖5. 腸菌-代謝物-抑郁癥的中介分析
3、邁向客觀診斷：“情緒指紋”預(yù)測模型表現(xiàn)出色
基于上述發(fā)現(xiàn)的34種差異代謝物，研究團隊利用Gradient Boosting Machine算法構(gòu)建了抑郁癥診斷模型。首診隊列的測試集，該模型的受試者工作特征曲線下面積（AUC）達0.82，表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)分能力。在獨立的驗證隊列中，模型AUC仍保持在0.80，具有良好的穩(wěn)定性。該研究首次揭示，通過一次血液檢測和代謝分析，即可實現(xiàn)對抑郁癥的客觀、無創(chuàng)輔助診斷，為臨床實踐提供了新的可能性和工具。
圖6. 血清34種代謝物的診斷模型評估
4、總結(jié)與展望
本研究通過多中心隊列，深度繪制了抑郁癥的“腸道菌群-血液代謝物”互作圖譜，不僅揭示了腸道菌群通過代謝物影響大腦的潛在新機制，更成功構(gòu)建出一套具有高臨床潛力的血液代謝物診斷模型。未來，通過檢測特定的代謝物，有望實現(xiàn)抑郁癥的早期篩查、療效評估和復(fù)發(fā)預(yù)警。同時，研究揭示的關(guān)鍵菌群和代謝物，也為開發(fā)針對“腸-腦軸”的益生菌、益生元和代謝干預(yù)療法提供了明確的靶點。
• 本研究由香港大學賈偉教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院陳天璐教授、山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院孫寧教授、上海市精神衛(wèi)生中心張?zhí)旌杲淌冢鳛楣餐ㄓ嵶髡咄瓿伞?/p>
• 上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院趙明亮博士、山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院劉鵬鴻醫(yī)生、蘇州大學附屬廣濟醫(yī)院潘名志醫(yī)生，為本文共同第一作者。
• 該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”等項目的資助，并得到麥特繪譜生物科技（上海）有限公司的技術(shù)支持。
主要參考文獻
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