4月24日，基石藥業宣布，靶向ROR1的ADC產品CS5001用于治療晚期實體瘤和淋巴瘤的國際多中心1期臨床研究CS5001-101日前在中國完成首例患者入組。CS5001-101研究旨在評估CS5001在晚期淋巴瘤和實體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。該研究正在美國和澳大利亞進行，并完成多個劑量組的評估，展現了良好的安全性和耐受性。
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圖1.來源于基石藥業官網
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ROR1是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體家族成員之一，屬于 I 型受體酪氨酸激酶 (RTK) 家族。ROR1編碼基因共 2814bp，位于染色體 1p31.3。ROR1膜蛋白由937個氨基酸組成，分子量約105 kDa。人源ROR1由一個胞外的免疫球蛋白樣結構域 (Ig)、兩個富含半胱氨酸的結構域 (FZD)、近膜 kringle 結構域、單次跨膜結構以及一個胞內酪氨酸激酶結構域（TKD）、兩個絲 / 蘇氨酸富集結構域 (S/TRD) 和一個脯氨酸富集結構域（PRD）組成。ROR1 又含有 2 種亞型：完整的細胞膜受體型 ROR1 以及截短型變異體。ROR1結構在生物種間高度保守，其在胚胎和胎兒發育期間高度表達，并且其對于胚胎和胎兒發育是重要的。ROR家族的另一個成員是 ROR2，由于它們的配體未知，它們被稱為“孤兒受體”，稱為受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1和2（ROR1和ROR2）。
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圖2. ROR1的結構圖【1】
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ROR1可通過Wnt5a介導非經典Wnt信號通路（non-canonical Wnt pathways）的信號傳遞，在多種生理過程中發揮重要作用，其中包括調節細胞分裂、增殖、遷移、和細胞趨化。在多種血液瘤及實體瘤中高度表達，ROR1的表達情況還與疾病的進展以及治療效果密切相關。
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圖3.ROR1在正常和腫瘤組織中的表達（來源于：Gene Expression Profiling Interactive Analysis）
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WNT/ROR1信號通過結合非規范的 WNT 配體誘導，其分別觸發 ROR1和 ROR2或 ROR1和 FZD 受體之間的復合物的形成。信號轉導是由多種激酶(橙色)磷酸化 ROR1介導，一方面抑制抗凋亡途徑(灰色) ，另一方面激活下游途徑如 WNT/PCP (品紅) ，MAPK/ERK (深棕色) ，PI3K/AKT (綠色)或 NF-κB (淺棕色)。這些要么觸發與增強的腫瘤細胞遷移相關的細胞骨架重排，要么誘導轉錄反應(藍色) ，導致促進細胞增殖，存活，EMT 或治療抗性的基因的表達。
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圖3.ROR1信號通路圖【2】
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ROR1被認為是個非常有潛力的靶點，因為它作為酪氨酸激酶受體，具有可成藥性；其次，它在細胞表面表達；更重要的是，它在腫瘤細胞中高度表達，而在成人健康組織中表達量很低，并且ROR1的表達情況還與疾病的進展以及治療效果密切相關。目前有多家公司在開發靶向 ROR1 的抗癌療法，其中包括單克隆抗體、抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體、以及 CAR-T 療法等多種治療模式。免疫檢查點療法（ICT）已經改變了許多腫瘤的治療模式，然而有些腫瘤類型對 ICT 的響應率低，這大部分要歸因于 TME 中高度的免疫抑制和腫瘤缺少 T 細胞浸潤。在這種情況下，采用 ICT 聯合靶向 ROR1/Wnt5a 的療法有可能能解決響應率低的問題。因此ROR1可作為一種特異性的腫瘤標志物以及腫瘤治療的一個潛在有吸引力的靶點。
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表1. 目前靶向ROR1的藥物研發進展（來源于：藥渡數據庫）
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近岸蛋白提供ROR1系列靶點蛋白，適用于動物免疫、ROR1靶向藥物篩選、功能評估和質量控制等不同環節。
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部分數據展示：
Greater than 95% as determined by reducing SDS-PAGE.
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Loaded Human ROR1 Antibody (3E8)-Fc(Cat#NC098) on Protein A Biosensor, can bind Human ROR1-His(Cat#CU81) with an affinity constant of 6.35 nM as determined in BLI assay.
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參考文獻
【1】 Nicholas Borcherding, David Kusner, Guang-Hui Liu, et al. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology [J]. Protein Cell. 2014, 5(7):496–502.
【2】 Kerstin Menck et al. The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to Therapeutic Intervention. cells: 2021, 10, 142.