發表期刊：Critical Care，IF=19.334
合作單位：上海交通大學附屬瑞金醫院
合作項目：Q300全定量代謝組
研究介紹
有效清除致病菌是改善膿毒癥預后的關鍵。多形核中性粒細胞(PMNs)是先天細胞免疫中重要組成部分，在清除致病菌中起著重要作用。本研究中旨在探討PMN的免疫代謝特征，以及在膿毒癥過程中中性粒細胞糖酵解調控機制。研究人員對從人體分離到的PMNs進行代謝組學和轉錄組學分析，結果表明，糖酵解的抑制導致膿毒癥期間中性粒細胞免疫抑制，并可能由PI3K/Akt-HIF-1α通路介導的LDHA（乳酸脫氫酶A）下調所控制。該研究可為膿毒癥患者的管理和治療提供科學理論基礎，發現膿毒癥免疫功能改善的治療靶點。
圖1. 膿毒癥中中性粒細胞糖酵解調節免疫效應的作用機制
研究結果
1. 從健康志愿者和膿毒癥患者靜脈血中分離PMNs進行轉錄組和代謝組研究。轉錄組學分析結果顯示，膿毒癥的糖酵解和mTOR/HIF1α信號通路發生顯著變化；除上述兩組，再從急性闌尾炎患者（無膿毒癥）分離PMNs進行分析，最顯著富集通路包括Warburg效應、線粒體電子傳遞鏈、氨循環、甘油脂代謝和從頭三?；视蜕锖铣?，其中三組中乳酸水平差異顯著。
2. 利用脂多糖LPS（兩種濃度）刺激中性粒細胞，建立LPS激活和LPS耐受細胞模型，結果顯示，PMNs在激活時轉向有氧糖酵解，但在LPS耐受的中性粒細胞中，糖酵解受到抑制，表明中性粒細胞糖酵解的抑制伴隨著體外LPS耐受模型的免疫功能紊亂。
3. LPS 耐受中性粒細胞的乳酸水平和LDHA 活性在體外顯著降低，這與代謝組學和轉錄組學分析結果一致。此外，篩選出HK2、HK3、LDHA和PKM，并進行Western blot驗證，證明它們參與中性粒細胞糖酵解調控；使用糖酵解抑制劑2-DG（2-脫氧葡萄糖）確定了膿毒癥期間糖酵解可調節PMNs趨化性和吞噬功能，其中LDHA在調節中性粒細胞的吞噬功能方面起著重要作用。
4. PMN轉錄組學確定HIF-1α是膿毒癥期間中性粒細胞顯著改變的信號通路，進一步研究PI3K/Akt途徑和HIF-1α在膿毒癥期間對PMN糖酵解的影響，結果表明，LPS刺激通過PI3K/Akt/HIF-1α途徑降低PMN糖酵解水平。
圖2. 糖酵解調節膿毒癥期間PMNs的趨化性和吞噬功能
參考文獻
Immune effects of PI3K/Akt/HIF-1α-regulated glycolysis in polymorphonuclear neutrophils during sepsis. Critical Care. 2022.
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