5月2日，Ingenia Therapeutics和Mosaic Biosciences公布VEGFxTie2雙特異性抗體IGT-427的臨床前數(shù)據(jù)，結(jié)果表明其可有效阻斷VEGF并激活Tie2，且體外功能實驗數(shù)據(jù)優(yōu)于羅氏于今年1月FDA獲批的VEGF/ANG2雙抗Faricimab。
5月6日，Compass Therapeutics報告了其開發(fā)的VEGFXDLL4雙抗CTX-009（ES104）在與紫杉醇聯(lián)合治療膽道癌的Ⅱ期臨床研究中獲得積極的中期試驗結(jié)果。
盡管目前已有已上市的靶向VEGF的單抗、雙抗、小分子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）等多種藥物上市，作為橫跨癌癥、眼科、心血管疾病等多種疾病的泛用性靶點，靶向VEGF的藥物研發(fā)依舊火熱，AAV、mRNA、siRNA、質(zhì)粒、單抗、雙抗甚至三抗等靶向VEGF項目均在臨床前及臨床研究進(jìn)展中。
VEGF信號通路血管內(nèi)皮生長因子（VascularEndothelial Growth Factor,VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，在胚胎發(fā)育、骨骼生長和生殖等生理過程中的對血管生成起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，同時與腫瘤相關(guān)的病理性血管生成有關(guān)。
VEGF信號系統(tǒng)較為復(fù)雜，包含5種配體(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF)及三種酪氨酸激酶受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)，各配體對不同受體的親和力和選擇性存在差異。在所有受體之中VEGFR-2扮演著最主要的作用，幾乎介導(dǎo)所有VEGF已知的細(xì)胞應(yīng)答。VEGFA與VEGFR2受體結(jié)合誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)是血管生成的主要控制者，會激活細(xì)胞內(nèi)信號通路從而刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖和成熟及新生血管生成。
VEGF與疾病發(fā)生與治療-
VEGF與癌癥
目前，對于VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成的作用及其與人類癌癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系已經(jīng)有較為明確的研究成果。大多數(shù)惡性腫瘤中都能觀察到VEGF及其mRNA高表達(dá)，特別在腫瘤組織血管增生豐富的部位，腫瘤細(xì)胞和周圍基質(zhì)分泌的VEGF會刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活，導(dǎo)致新血管的形成，新血管可能結(jié)構(gòu)異常和滲漏，并與侵襲性、血管密度、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后相關(guān)。因此靶向VEGF是癌癥治療的的一種潛在方式，許多小分子抑制劑也是基于該信號通路開發(fā)。
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VEGF與眼科疾病
臨床上有很多新生血管性眼病都是因為眼內(nèi)VEGF過表達(dá)使得新生血管生長，繼而發(fā)生大量出血、纖維增殖、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥。爭性抑制VEGF-R2，能夠有效抑制血管生成并促進(jìn)已有新生血管消退，減輕血管滲漏引起的滲出、水腫和炎性反應(yīng)，從而減緩眼底新生血管的進(jìn)展。在眼科，使用抑制VEGF藥物有助于阻斷病變新生血管的生長，從而治療眼科疾病。
為進(jìn)一步滿足VEGF相關(guān)研究需求，加速相應(yīng)癌癥及眼科疾病等治療藥物開發(fā)，ACROBiosystems基于對其信號傳導(dǎo)機(jī)制的研究，在原有的VEGF系列靶點蛋白產(chǎn)品及磁珠產(chǎn)品基礎(chǔ)上，新開發(fā)了VEGFR報告基因細(xì)胞系，致力于為客戶提供從蛋白到細(xì)胞株的全系列配套產(chǎn)品，從藥物篩選到細(xì)胞功能性驗證等不同場景全面加速相關(guān)抗體藥及小分子抑制劑開發(fā)進(jìn)程。
產(chǎn)品列表
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驗證數(shù)據(jù)
中和實驗表明，抗VEGF抗體能抑制VEGF165蛋白(Cat. No.?VE5-H4210)對HUVEC細(xì)胞的促增殖作用，ED50值為0.065-0.229 ug/ml。
Neutralization assay shows that the proliferation effect of ActiveMax? Human VEGF165 (Cat. No.?VE5-H4210) was inhibited by increasing concentration of anti-VEGF mAb. The concentration of VEGF165 used is 20 ng/ml. The ED50 is 0.065-0.229 ug/ml (Routinely tested).
VEGFR2(Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No.CHEK-ATF044)是在HEK293細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)VEGFR2的同時轉(zhuǎn)入一個受NFAT信號調(diào)控轉(zhuǎn)錄的Luciferase報告基因。游離的VEGF與該細(xì)胞膜表面的VEGFR2結(jié)合后，激活NFAT信號，誘導(dǎo)Luciferase報告基因表達(dá)。
VEGFR2(Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No.CHEK-ATF044)可用于篩選VEGF/VEGFR途徑的阻斷抗體或小分子等藥物。
基于明確MOA設(shè)計，便于藥物機(jī)制研究；
檢測窗口大，最大激活倍數(shù)可達(dá)70倍 適用不同藥物篩選；
反應(yīng)信號強(qiáng)，靈敏度高，可用于中和抗體篩選；
代次穩(wěn)定性好，可穩(wěn)定傳代10~32代；利于方法學(xué)驗證；
配套VEGF及VEGFR系列蛋白及預(yù)偶聯(lián)磁珠供應(yīng)，實現(xiàn)一站服務(wù)。
1.細(xì)胞性質(zhì)驗證
經(jīng)FACS及Signaling Bioassay驗證，Cat.No.?CHEK-ATF044表達(dá)VEGFR，用連續(xù)稀釋的VEGF165(Cat.No.?VE5-H4210)進(jìn)行刺激，EC50值為5.13ng/mL，最大誘導(dǎo)倍數(shù)約為70。
Expression analysis of human VEGFR2 on VEGFR2 (Luc) HEK293 Reporter Cell by FACS.?Cell surface staining was performed on VEGFR2 (Luc) HEK293 Reporter Cellor negative control cell using PE-labeled anti-VEGFR2 antibody.
Response to human VEGF165 protein (RLU).The VEGFR2 (Luc) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serialdilutions of human VEGF165 protein (Cat. No.?VE5-H4210).The EC50 was approximately 5.13 ng/mL.
The VEGFR2 (Luc) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serialdilutions of human VEGF165 protein (Cat. No.?VE5-H4210).The max induction fold was approximately 70.
2.代次穩(wěn)定性驗證
通過FACS及Signaling Bioassay對Cat.No.?CHEK-ATF044傳代穩(wěn)定性進(jìn)行驗證，均證明該細(xì)胞株可穩(wěn)定傳遞10-32代。
Passage stability analysis of receptor expression by FACS.?Flow cytometry surface staining of human VEGFR2 on VEGFR2 (Luc)HEK293 Reporter Cell demonstrates consistent mean fluorescent intensity across passage10-32.
Passage stability analysis by Signaling Bioassay.?The continuously growing VEGFR2 (Luc) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of human VEGF165 protein. Human VEGF165 protein stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction and EC50) across passage 10-32.
1.篩選中和抗體
經(jīng)驗證，Bavacizumab與抗VEGF中和抗體均可以抑制VEGF蛋白(Cat.No.?VE5-H4210)誘導(dǎo)的報告基因活性，EC50值為分別為0.0071 μg/mL；0.015 μg/mL。
Inhibition of human VEGF165 protein-induced reporter activity by anti-human VEGF neutralizing antibody.This reporter cell was incubated with serial dilutions of antibodiesin the presence of human VEGF165 protein (Cat.No.VE5-H4210)with a final concentration of 10 ng/mL.?EC50 values were as follows: Bavacizumab 0.0071 μg/mL, Human VEGF165 Neutralizing Antibody 0.015 μg/mL.?
2.篩選小分子抑制劑
經(jīng)驗證，VEGFR小分子抑制劑可以抑制VEGF蛋白(Cat.No.?VE5-H4210)誘導(dǎo)的報告基因活性，EC50值為0.0053μM。
Inhibition of human VEGF165 protein-induced reporter activity by human VEGFR2 small molecule inhibitor.?This reporter cell was incubated with serial dilutions of inhibitors inthe presence of human VEGF165 protein (Cat. No.?VE5-H4210)with a final concentration of 10 ng/mL. The EC50 of human VEGFR2 small molecule inhibitor (Cabozantinib) was approximately 0.0053 μM.
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