導讀聚焦
本期繪譜導讀聚焦飲食方式和飲食成分干預疾病的代謝機制研究，完美詮釋了“You are what you eat”：
1. 飲食、腸道微生物與代謝性/炎性疾病
Cell Metabolism一篇論文發現限時喂養可改善脂肪性肝病，R. torques菌通過產生2-羥基-4-甲基戊酸抑制腸道HIF-2α-神經酰胺途徑，其定植或口服該物質可改善MASH小鼠模型中的炎癥和纖維化；Cell Host & Microbe一文從國人肥胖隊列中篩選出致胖菌巨單胞菌，其降解腸道肌醇、促進脂質吸收導致肥胖發生；另一篇Cell Host & Microbe研究則揭示富含可溶性膳食纖維的飲食可增加擬桿菌門B. acidifaciens的豐度，減輕小鼠酒精性肝損傷；Gut一文表明母乳中花生四烯酸含量升高會引發嬰兒腸道菌群失調且并發特應性皮炎。
2. 飲食及成分干預與腫瘤/細胞死亡
Cell主刊的一項研究揭示含兩個多不飽和脂肪酰基的磷脂PC-PUFA2s與線粒體電子傳遞鏈相互作用，產生活性氧引發脂質過氧化，導致細胞鐵死亡； Nature metabolism的一項研究發現生酮飲食增加小鼠的賴氨酸β-羥基丁基化Kbhb等整體水平，并證實ALDOB K108bhb抑制癌細胞mTOR信號通路和糖酵解過程，削弱癌細胞增殖；第三篇Cell Host & Microbe研究發現C. symbiosum通過產生BCAAs、觸發膽固醇代謝和下游信號傳導，促進結直腸腫瘤的發生和發展。Nature一文探討了禁食狀態下肝臟細胞重塑翻譯組的過程與代謝程序及腫瘤發生的關聯，為開發癌癥治療策略提供了新靶點。
導讀目錄
1. Cell Metabolism | 微生物代謝物通過抑制HIF-2α-神經酰胺途徑來介導限時攝食對MASH的有益作用
2. Cell | 含兩個多不飽和脂肪酰基的磷脂促進鐵死亡
3. Gut | 母乳來源的花生四烯酸誘導的嬰兒腸道生態失調與特應性皮炎發病的關系
4. Nature metabolism | 生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁基化重塑癌癥代謝
5. Cell Host & Microbe | 巨單胞菌降解肌醇，增強脂質吸收從而促進肥胖
6. Cell Host & Microbe | 膳食纖維通過酸化擬桿菌和隨后的氨解毒減輕酒精性肝損傷
7. Cell Host & Microbe | Clostridium symbiosum通過產生BCAA來調節宿主膽固醇代謝，從而促進結直腸腫瘤的發生
8. Nature | 翻譯組重構控制飲食及其對腫瘤發生的影響
資源領取
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01
Cell Metabolism | 微生物代謝物通過抑制HIF-2α-神經酰胺途徑來介導限時攝食對MASH的有益作用
限時喂養（TRF）是一種有效的飲食干預，可改善代謝疾病，包括代謝功能障礙相關的脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD/MASH）。然而，這種功效的機制仍難以完全闡明。本研究發現TRF改善了MASLD， R. torques菌通過產生2-羥基-4-甲基戊酸（HMP）抑制腸道HIF-2α-神經酰胺途徑，證明了R. torques菌定植或口服HMP補充都可以改善MASH小鼠模型中的炎癥和纖維化。
1. 對TRF處理前后收集的MASLD患者糞便樣本進行了宏基因組測序，發現處理后R. torques菌的豐度顯著增加。以HFD飲食誘導的MASLD小鼠模型為模型，TRF介導的改善作用被抗生素處理后被消除，并且TRF組R. torques菌的豐度明顯增加，與人類樣本的變化一致。
2. 通過RNA測序(RNA-seq)對R. torques菌灌胃小鼠和PBS灌胃小鼠的腸上皮細胞進行轉錄組分析，轉錄因子富集分析表明，缺氧誘導因子(HIF)-β (HIF-β，也稱為ARNT)-和HIF-2α介導的轉錄激活可能在R. torques菌介導的MASLD代謝益處中發揮重要作用。
3. 脂質組學分析，神經酰胺水平在R. torques處理組下調，尤其是腸上皮中最豐富的神經酰胺(d18:1/16:0)。此外，R. torques處理組通過SMase途徑和挽救途徑抑制神經酰胺合成，但這一過程不影響新生和代謝途徑。
這些發現確定了R. torques菌和HMP作為治療代謝紊亂的潛在TRF模擬物。
參考文獻
Zhang Y, et al. A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell Metab. 2024.
02
Cell | 含兩個多不飽和脂肪?；牧字龠M鐵死亡
磷脂(PLs)是構成細胞膜的脂質雙分子層的基本組成部分，含有單一多不飽和脂肪酸?；膊康牧字?PL-PUFA1s)會驅動鐵死亡，而具有雙?；?PUFA尾部的磷脂(PL-PUFA2s)很少被研究。膳食脂質可調節鐵死亡，但控制脂質代謝和鐵死亡敏感性的機制尚不清楚。本研究揭示了脂肪酸或磷脂處理后PC-PUFA2s（二酰基-PUFA磷脂酰膽堿，屬于PL-PUFA1s的一種）的顯著積累，與癌細胞對鐵死亡的敏感性相關。PC-PUFA2s與線粒體電子傳遞鏈相互作用，產生活性氧(ROS)，引發脂質過氧化和細胞死亡。
1. 在培養中添加了不同種類的PL（磷脂），并測量了每種PL對細胞活力的影響，結果表明，其中磷脂酰膽堿(PCs)誘導鐵死亡的效力和特異性最高，并且PC-PUFA2s表現出更高的鐵死亡效力。靶向脂質組學發現，對鐵死亡敏感的細胞系中PC-PUFA2s的豐度明顯更高。
2. 靶向脂質組學發現，PC-PUFA2s處理的細胞中游離PUFAs的增加，游離PUFA和PC-PUFA1s可能是形成PC-PUFA2的前體，從而進一步引發鐵死亡。當單獨用PUFA處理（DHA或ARA處理）時，細胞中PC-PUFA2s顯著增加。
3. 通過親和力下拉（Pull-Down）試驗結合質譜(MS)來鑒定PL結合的蛋白復合物，發現線粒體ETC復合物I在PL-PUFA2組中特異性富集。非酒精性脂肪性肝病和化學致癌-ROS途徑在PL-PUFA2組富集，而過氧化物酶體途徑在PLPUFA1組富集。
參考文獻
Qiu B, et al. Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis. Cell. 2024.
03
Gut | 母乳來源的花生四烯酸誘導的嬰兒腸道生態失調與特應性皮炎發病的關系
特應性皮炎（Atopic dermatitis, AD）是一種常見且慢性、炎癥性、瘙癢性的皮膚病，嬰兒AD多發于出生后6個月內，有研究表明腸道微生物群在AD的發展中起著關鍵作用，然而尚不清楚不同喂養方式，如母乳的衍生代謝物如何影響AD。本研究發現母乳中的花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）含量會隨著哺乳期的延長而升高，進而引發嬰兒腸道菌群失調，且并發特應性皮炎，提示AD易感人群通過改善飲食習慣、調整腸道菌群平衡來降低患病風險。
1. 本研究招募了250對母嬰，發現母乳喂養時間的減少與嬰兒AD發病率的降低有關。收集產后30至42天的成熟乳樣本進行非靶向代謝組學分析，對應收集了出生到6個月大的嬰兒糞便及母體糞便進行宏基因組測序。聯合分析表明母乳中高濃度的AA會導致嬰兒腸道菌群失調。
2. 接下來對宏基因組數據進行深入分析，結果表明，四種特定細菌能夠將甘露聚糖降解為甘露糖，從而增強了甘露聚糖依賴的O-抗原和脂多糖的生物合成。相關性分析證實，在患有AD的嬰兒中，高AA濃度下大腸桿菌的豐度與某些微生物途徑（GDP-甘露糖衍生的O-抗原和脂多糖生物合成）呈正相關。
3. 為了充分說明AA在皮膚炎癥中的作用，使用小鼠模型進行研究。結果表明，AA破壞CD4/CD8細胞比例，增加皮膚損傷面積，提高外周Th2細胞比例，并在BALB/c小鼠中促進了IgE分泌以及前列腺素和白三烯的生物合成。
參考文獻
Jiang S, Cai M, Li D, Chen X, et al. Association of breast milk-derived arachidonic acid-induced infant gut dysbiosis with the onset of atopic dermatitis. Gut. 2024.
04
Nature metabolism | 生酮飲食通過賴氨酸β-羥基丁基化重塑癌癥代謝
生酮飲食（KD）是一種高脂肪、極低碳水化合物和適量蛋白質的飲食方案，促進游離脂肪酸在肝臟中轉化為酮體，對多種疾病具有治療作用。賴氨酸β-羥基丁?；↘bhb）是由生酮飲食誘導的翻譯后修飾，然而目前Kbhb對如何調節細胞過程知之甚少。本研究通過小鼠肝臟的多組學分析揭示了生酮飲食下Kbhb修飾發揮功能效應的新機制，揭示Kbhb如何影響肝細胞癌（HCC）及其他癌癥。
1. 首先通過體內實驗發現KD顯著增加了小鼠的Kbhb、乙酰化（Kac）和O-糖基化（O-GlcNAcylation）的整體水平，其中Kbhb的增加最為顯著。隨后對小鼠肝臟樣本進行了蛋白質組學、β-羥基丁?；揎椊M學、轉錄組學和代謝組學在內的多組學定量和分析。結果發現，差異調控的Kbhb位點主要富集在與腫瘤發生相關的脂肪酸和能量代謝過程中。
2. 研究者開發了新的分層學習框架pFunK模型用來識別功能性Kbhb位點。對鑒定到的5304個位點進行了打分和排序，預測出其中27個蛋白可能具有功能性，并對前六位的代謝酶進行了驗證，其中包含糖酵解過程中的重要調節因子ALDOB K108Kbhb（K108位賴氨酸β-羥基丁?；揎棧?/p>
3. 隨后，通過結合遺傳密碼子擴展技術、位點特異性抗體定制、免疫共沉淀等技術，發現生酮飲食能降低小鼠肝臟mTOR信號通路，且ALDOB K108bhb能降低與果糖1,6-二磷酸FBP的結合，從而降低mTOR信號通路。
4. 最后，研究者通過腫瘤細胞增殖實驗、劃痕實驗、裸鼠皮下成瘤實驗、qPCR實驗、靶向代謝組學等手段，證明了ALDOB K108bhb抑制癌細胞mTOR信號通路和糖酵解過程，削弱了癌細胞增殖。
參考文獻
Qin J, Huang X, Gou S, et al. Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation. Nat Metab. 2024.
05
Cell Host & Microbe | 巨單胞菌降解肌醇，增強脂質吸收從而促進肥胖
肥胖是一種由遺傳和環境因素引起的多因素疾病，許多研究指出腸道微生物群在肥胖中起著關鍵作用。然而，導致肥胖的特定基因和潛在機制仍未明確。本研究從大規模肥胖人群隊列中篩選出了潛在致胖菌-巨單胞菌，并揭示了其降解腸道肌醇、促進脂質吸收、導致肥胖發生的機制，為未來的肥胖管理提供了潛在的策略。
1. 通過對631名肥胖受試者和374名正常體重受試者的糞便樣本進行宏基因組測序，結果發現肥胖個體的腸道微生物多樣性顯著降低，且Megamonas（巨單胞菌）屬的細菌顯著增多。
2. 通過對上述1005名受試者中的814人進行了全基因組測序，并依據多基因分險（PRS）評分量化遺傳對肥胖的影響，研究發現，肥胖個體的PRS值顯著高于正常體重對照組，表明PRS與肥胖風險呈正相關。
3. 通過比較小鼠的代謝變化，發現接受M. rupellensis補充的HFD小鼠的的脂肪組織重量和脂肪細胞大小均顯著增大，且血清中的瘦素、血糖和血清甘油三酯TG水平也呈上升趨勢。
4. 利用RNA測序分析發現， M. rupellensis定植小鼠中與脂質消化和吸收相關的基因表達發生了顯著變化。進一步通過體外實驗發現，M. rupellensis會顯著消耗培養基中的肌醇，肌醇補充劑可抑制小腸類器官中脂肪酸的吸收。
參考文獻
Wu C, Yang F, Zhong H, et al. Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption. Cell Host &Microbe. 2024.
06
Cell Host & Microbe | 膳食纖維通過酸化擬桿菌和隨后的氨解毒減輕酒精性肝損傷
腸道微生物群和飲食引起的微生物組組成變化與各種肝臟疾病有關，但是具體的微生物種類和機制仍未得到充分研究。酒精相關性肝?。ˋLD）由于其復雜的發病機制，治療選擇有限。本研究發現富含可溶性膳食纖維的飲食，可增加擬桿菌門B.acidifaciens的豐度，并減輕小鼠的酒精性肝損傷，為ALD提供了一種潛在的治療策略。
1. 通過對小鼠盲腸內容物進行16S擴增子測序，結果發現，添加可溶性膳食纖維的小鼠的細菌組成與酒精喂養的小鼠有顯著差異，且酸化擬桿菌（B.acidifaciens）是導致兩組差異的關鍵物種。
2. 通過肝臟組織的蛋白質組學分析發現，補充B.acidifaciens的酒精肝組的鳥氨酸氨基轉移酶（OAT，Ornithine Aminotransferase）表達較單純酒精肝組增加最為明顯。
3. 通過肝臟代謝組學，發現 ALD小鼠肝臟中鳥氨酸的積累隨著OAT表達的抑制而顯著增加。補充B.acidifaciens后，鳥氨酸的積累隨著OAT表達的上調而顯著降低，肝臟中積累的鳥氨酸代謝為谷氨酸，進入谷氨酰胺合成途徑，使得谷氨酰胺水平大幅增加，進而減少因氨積聚引起的肝細胞損傷。
參考文獻
Shen H, Zhou L, Zhang H, et al. Dietary fiber alleviates alcoholic liver injury via Bacteroides acidifaciens and subsequent ammonia detoxification. Cell Host & Microbe. 2024.
07
Cell Host & Microbe | Clostridium symbiosum通過產生BCAA來調節宿主膽固醇代謝，從而促進結直腸腫瘤的發生
結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球主要的惡性腫瘤之一，其發生和發展是一個多步驟過程，受包括腸道菌群失調在內的多方面因素的影響。已有研究表明，一種共生梭狀芽孢桿菌（Clostridium symbiosum, C. symbiosum）明顯在CRC中富集，但其與宿主相互作用促進CRC腫瘤進展的具體機制尚不清楚。本研究發現C. symbiosum通過產生BCAAs、觸發膽固醇代謝和下游hedgehog信號傳導，調節宿主膽固醇代謝來促進CRC的發生和發展，揭示了C. symbiosum通過支鏈氨基酸重編程結直腸膽固醇代謝和調節干細胞穩態的潛在代謝貢獻。
1. 通過高通量測序，分析CRC患者腫瘤組織和正常組織的C. symbiosum的豐度，發現C. symbiosum在CRC患者的腫瘤組織中選擇性富集，并與結直腸腺瘤復發（CRA）的高風險相關聯。
2. 通過在多種小鼠模型中引入C. symbiosum，包括CAC模型、ApcMin/+模型和化學誘導的CRC模型，結合體外細胞實驗，研究者觀察到C. symbiosum促進了結直腸腫瘤的發生和增長。進一步對小鼠結腸進行單細胞轉錄組分析，觀察到C. symbiosum增加了結腸干細胞的比例，并增強了癌癥干細胞的特性。
3. 利用代謝組學技術，分析C. symbiosum處理小鼠和無菌小鼠的糞便，發現C. symbiosum通過產生支鏈氨基酸（BCAAs），增強宿主膽固醇合成，進而激活Sonic hedgehog信號通路，從而促進結直腸癌細胞的增殖和腫瘤干細胞的維持。此外，C. symbiosum激活mTORC1信號通路，增強宿主細胞膽固醇合成，這一過程有助于維持結直腸癌細胞的干性和促進腫瘤生長。
4. 通過藥物干預實驗，發現降低BCAAs攝入或使用他汀類藥物阻斷膽固醇合成可以部分抵消C. symbiosum誘導的細胞增殖。
參考文獻
Ren, Y.M., Zhuang, Z.Y., Xie, Y.H., et al. BCAA-producing Clostridium symbiosum promotes colorectal tumorigenesis through the modulation of host cholesterol metabolism. Cell Host & Microbe. 2024.
08
Nature | 翻譯組重構控制飲食及其對腫瘤發生的影響
禁食可以帶來一系列的健康益處，例如減重、降低炎癥等，它會通過代謝重編程，將身體的能量來源從葡萄糖轉變成酮體。然而，禁食信號如何引起蛋白質組的變化以建立代謝程序仍然不清晰。本研究探討了禁食狀態下肝臟細胞如何選擇性地重塑翻譯組（translatome），以及這一過程如何與代謝程序建立并和腫瘤發生相關聯，揭示禁食干預腫瘤治療的新靶點。
1. 使用PolyRibo-seq技術，研究發現在禁食狀態下，肝臟細胞選擇性地重塑了翻譯組，其eIF4E的磷酸化形式（P-eIF4E）顯著增加，而整體翻譯水平下降。發現禁食24小時后，P-eIF4E的水平顯著增加，而eIF4E結合蛋白1（4EBP1）的磷酸化水平下降。
2. 使用代謝組學技術發現在禁食的eIF4ES209A小鼠肝臟中，β-羥基丁酸（BHB）等酮體的生成受到抑制，同時β-氧化的中間產物長鏈?；鈮A累積，而短鏈?；鈮A減少，表明β-氧化過程出現缺陷。同時發現與脂肪酸代謝和酮體生成密切相關的基因（PPARα和HMGCS2 mRNA）在肝臟中的翻譯水平顯著增加。
3. 利用小鼠模型發現在生酮飲食下，eFT508（一種P-eIF4E抑制劑）處理顯著抑制了胰腺腫瘤的生長，表明P-eIF4E在腫瘤對酮體的利用中起著關鍵作用。
4. 進一步細胞實驗發現脂肪酸如亞油酸（LA）可以直接激活AMPK，進而激活MNK-P-eIF4E軸，從而促進特定mRNA的翻譯。
5. 進行體內和體外實驗證實在生酮飲食下，抑制P-eIF4E通過減少PPARα的翻譯，進而抑制了酮體的生成，為開發針對特定代謝途徑的癌癥治療策略提供新的分子靶點。
參考文獻
Yang H., Zingaro V.A., Lincoff J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024.
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