白細胞介素2(IL-2)是一種15kDa的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束結構。作為T細胞相關生長因子，IL-2可增強NK細胞的殺傷活性，并促進B細胞產生免疫球蛋白。此外，它有助于調節性T細胞（Treg）的發育，從而產生外周T細胞免疫耐受性，以及調節活化T細胞的增殖和分化?？傊?，IL-2具有多效生物學功能。
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IL-2受體家族
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IL-2作為一種重要的免疫調節細胞因子，主要由活化的CD4+T細胞產生，也可以由固有淋巴樣細胞、活化的CD8+T細胞、樹突狀細胞、B細胞和肥大細胞刺激產生。這個過程中，IL-2的分泌受多個關鍵轉錄因子(包括AP-1、NFκB、NFAT)的調控，并通過二聚或三聚IL-2受體（IL-2R）發揮作用【1】。
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IL-2R是由α、β、γ三條鏈組成的異聚體，所有的受體都通過JAK1和JAK3發出信號，激活下游STAT5等STATs因子，現已報道過的三種IL-2R亞基缺陷均與免疫缺陷和免疫失調/自身免疫疾病相關。IL-2R相關疾病首次進入公眾視野是一例IL-2Rγ（CD132）缺陷患者，臨床表現為嚴重的T-B+NK-聯合免疫缺陷(X-SCID)，隨后相繼發現了人IL-2Rα（CD25）缺陷和IL-2Rβ（CD122）缺陷病例【2】。IL-2Rγ不僅是IL-2的受體，同時也是IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的受體。IL-4具有激活B細胞增殖、促使CD4+T細胞分化為Th2細胞的功能；IL-7對T細胞存活、增殖都有不同程度的影響；IL-15為T細胞增殖和激活提供早期刺激，并且能夠阻斷IL-2誘導的T細胞凋亡，對長期維持免疫水平至關重要【3】。
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圖1.IL-2及其受體家族【2】
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IL-2通過IL-2Rβ和γc的細胞質結構域的異源二聚發出信號，主要激活三條信號通路：磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（圖1）。這三條信號通路共同介導細胞的生長、存活、活化以及誘導分化和死亡。
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雖然每個IL-2R亞基都可以在T細胞和NK細胞上表達，但每個亞基在下游信號轉導和細胞功能中的作用效果取決于轉錄調控水平及IL-2的親和程度。IL-2有多個靶點，包括CD4+T、CD8+T、B和NK細胞，在適應性免疫應答中有時會發揮相反的功能：一方面，IL-2促進CD4+T細胞向Th1和Th2細胞的分化，但抑制CD4+T細胞向炎性Th17細胞的分化；IL-2促進CD+4和CD8+T細胞的激活和記憶表型的形成。相反，IL-2也促進活化的T細胞走向凋亡，這反過來又限制了效應T細胞的擴增，構成了負反饋調節。而IL-2Rα和IL-2Rγ亞基的缺陷破壞了IL-2介導的反饋調節，最終導致自身免疫性/炎癥性疾病的發生。
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IL-2調節固有免疫細胞
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人單核細胞在IFN-γ刺激下表達IL-2R，但只有激活的單核細胞才能與IL-2結合。炎癥反應過程中，IL-2R的表達會影響巨噬細胞分化，限制T細胞增殖和發揮功能。單獨使用IL-2，或與其他細胞因子如TNF-α或IFN-γ聯合使用，均可增加巨噬細胞的細胞毒性。樹突狀細胞可以表達IL-2R的三個亞基，它們將IL-2Rα（CD25）反式到需要與IL-2高親和力結合的初始T細胞，使其分化為高表達IL-2Rα（CD25）CD4+細胞和CD8+T細胞（圖2）。
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NK細胞表面的大多數IL-2受體都是親和力較低的二聚復合體，所以NK細胞經常與其他細胞（如樹突狀細胞）競爭IL-2。這種競爭機制導致NK細胞可能被間充質干細胞、Treg細胞或CD8+T細胞抑制。固有淋巴樣細胞（ILCs）分布在所有器官中，調節對環境刺激的免疫反應，基于表面分子、產生不同細胞因子的能力和標志轉錄因子，ILCs 已分為三個主要亞群：產生IFN-γ的T-bet+ ILC1s、產生IL-5和 IL-13的GATA3+ ILC2，以及產生IL-17 和IL-22的RORγt+ ILC3，IL-2在體內和體外都有效地促進了ILC2的產生和增殖【1】。
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IL-2調節獲得性免疫細胞
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CD4+T細胞作為輔助細胞，在暴露于抗原刺激和響應細胞因子信號后，通過分化成特定的亞群來執行一系列功能。這些功能亞群主要分為TH1、TH2、TH17、TFH（濾泡輔助性T細胞)和Treg(圖2)。在TH1細胞分化過程中，IL-2誘導IFN-γ的產生，并增強IL-12 Rβ2和T-bet的表達。這一調控依賴于IL-2誘導的STAT5a/STAT5b與IL12rb2/Tbx21位點的直接結合。此外，IL-2增強了MYC和HIF1α的表達，從而促進CD4+T細胞中的糖酵解【1】。IL-2能通過促進TCF1的表達來維持CD8+T細胞的多能性，發揮強大的抗腫瘤功能；但伴隨腫瘤的發展， IL-2 還會介導 CD8+ T 細胞的耗竭【3】。IL-2是Treg調節細胞分化、免疫水平和維持穩態所必需的因素。Treg細胞控制著炎癥反應，在炎癥組織中效率變低，甚至可能因為失去FOXP3的表達而變得不穩定，并轉變為一種更具有傳統CD4+T細胞特征的表型，稱為“前T細胞”【4】。
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圖2.IL-2對免疫細胞的刺激分化作用【1】（箭頭表示IL-2介導的特定細胞類型分化的正向調控；粗體箭頭表示強烈的促進；虛線表示IL-2的功能尚不明確）
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由于IL-2和IL-2R在維持免疫耐受和宿主免疫方面發揮著重要的作用，越來越多新的研究關注IL-2相關疾病的新型治療方案，這有助于免疫治療領域的快速擴展。早期的臨床試驗結果表明，低劑量IL-2治療自身免疫患者的疾病發作方面具有一定的安全性和有效性【5】。
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近岸蛋白自主研發了不同種屬和標簽的IL-2及其受體蛋白，助力IL-2藥物以及細胞治療藥物開發。
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推薦產品一
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Recombinant Human IL-2 (Cat.No.GMP-C013) （GMP Grade）
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產品特點：
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? 為細胞治療應用設計開發
? 大腸桿菌表達，無標簽
? 采用無動物源性材料生產和藥用輔料制劑
? 無菌、無氨芐抗生素、無HBV、HCV、HIV等病原體、無支原體
? 內毒素低于10EU/mg、宿主蛋白殘留低于0.005%、外源性DNA殘留低于10ng/mg
? 純度高、活性好、穩定性高
? 批間一致性好
? 藥用西林瓶包裝
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應用：
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? T細胞生長因子，促進T細胞存活，增強T細胞的殺傷活性
? 可促進NK細胞的增殖，維持NK細胞長期生長
?可促進LAK/TIL細胞的體外存活、擴增及活化
? 可促進B細胞表達IL-2R，促使B胞增殖和產生免疫球蛋白
? 激活單核細胞和巨噬細胞的細胞毒性
? 增加血清中其他因子的水平，包括IFN-γ、TNF-α/β和其他細胞因子，用于調節免疫反應
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數據展示：
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Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×107 IU/mg.
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推薦產品二
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IL-2系列
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產品特點：
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? 多種屬：Human、Mouse、Rat，滿足不同種屬細胞培養
? T細胞活性增殖驗證，活性高
? 多標簽可供選擇：Tag-free、His tag以及Avi tag
?多種包裝規格任意挑選（10ug/50ug/500ug/1mg）
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應用：
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? T細胞生長因子，促進T細胞存活，增強T細胞的殺傷活性
? 可促進NK細胞的增殖，維持NK細胞長期生長
?可促進LAK/TIL細胞的體外存活、擴增及活化
? 可促進B細胞表達IL-2R，促使B胞增殖和產生免疫球蛋白
? 激活單核細胞和巨噬細胞的細胞毒性
? 增加血清中其他因子的水平，包括IFN-γ、TNF-α/β和其他細胞因子，用于調節免疫反應
?IL-2受體結合驗證
?IL-2 Superkine增強對IL-2RB的親和力，消除IL-2對IL-2RA表達的依賴，誘導更強的細胞毒性T細胞擴增，改善體內抗腫瘤反應
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數據展示：
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C013: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×107 IU/mg.
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CX66: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×107 IU/mg.
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C015: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The ED50 for this effect is 90-270 pg/ml.
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相關產品：
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產品貨號 |
產品名稱 |
表達系統 |
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Recombinant Human IL-2（Tag-free） |
E.coli |
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Recombinant Human IL-2 aldesleukin |
E.coli |
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Recombinant Human IL-2 Superkine (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2 (C-6His) |
Human Cells |
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Biotinylated Human IL-2 (C-6His-Avi) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2（Tag-free） |
E.coli |
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Recombinant Rat IL-2 (C-6His) |
Human Cells |
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推薦產品三
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IL-2 Receptor系列
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產品特點：
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? 均為哺乳細胞表達，純度高
? 親和力驗證，IL-2與IL-RA、IL-2RB及IL-2RG親和力依次減弱，符合IL-2與不同亞型受體結合規律
? 不同種屬和受體亞型按需選擇
?多種標簽包括His、Fc以及Avi tag
? 多種包裝規格任意挑選（10ug/50ug/500ug/1mg）
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應用：
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? IL-2與不同亞型受體親和力研究
? 動物免疫制備抗體
? 抗體體外篩選以及功能驗證
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數據展示：
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BLI (CJ78:IL-2RA-Fc和IL-2親和力數據)
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Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C013) with an affinity constant of 17.0 nM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2-His(Cat#CX66) with an affinity constant of 3.94 nM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C015) with an affinity constant of 13.2 nM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2 Superkine(Cat#CS19) with an affinity constant of 10.4 nM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Biotinylated Human IL-2-His-Avi(Cat#CY48) with an affinity constant of 8.60 nM as determined in BLI assay.
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BLI (CJ82:IL-2RB-Fc和IL-2親和力數據)
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Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C013) with an affinity constant of 0.29 uM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2-His(Cat#CX66) with an affinity constant of 0.17 uM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C015) with an affinity constant of 0.27 uM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2 Superkine(Cat#CS19) with an affinity constant of 0.58 nM as determined in BLI assay.
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Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Biotinylated Human IL-2-His-Avi(Cat#CY48) with an affinity constant of 0.24 uM as determined in BLI assay.
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產品貨號 |
產品名稱 |
表達系統 |
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Recombinant Human IL-2RA/CD25 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2RA/CD25 (C-Fc) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RA/CD25 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RA/CD25 (C-Fc) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2RB/CD122 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2RB/CD122 (C-Fc) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RB/CD122 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RB/CD122 (C-Fc) |
Human Cells |
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Biotinylated Human IL-2RB/CD122 (C-6His-Avi) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2RG/CD132 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Human IL-2RG/CD132 (C-Fc) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RG/CD132 (C-6His) |
Human Cells |
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Recombinant Mouse IL-2RG/CD132 (C-Fc) |
Human Cells |
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參考資料
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1. Zhou P. Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2022.
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2. Hsieh E W Y, et al. Clean up by aisle 2: roles for IL-2 receptors in host defense and tolerance[J]. Current Opinion in Immunology, 2021, 72: 298-308.
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3. Toumi R, et al. Autocrine and paracrine IL-2 signals collaborate to regulate distinct phases of CD8 T cell memory[J]. Cell Reports, 2022, 39(2): 110632.
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4. Dong S, et al. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes[J]. JCI insight, 2021, 6(18).
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5. Whangbo J S, et al. Functional analysis of clinical response to low-dose IL-2 in patients with refractory chronic graft-versus-host disease[J]. Blood advances, 2019, 3(7): 984-994.
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蘇州近岸蛋白質科技股份有限公司，是一家專注于重組蛋白應用解決方案的高新技術企業，主營業務為靶點及細胞因子類蛋白、重組抗體、酶及試劑的研發、生產和銷售，并提供相關技術服務。公司定位為醫療健康與生命科學領域原料與技術解決方案的上游供應商，致力于為下游客戶提供及時、穩定、優質的產品及服務，助力全球生物醫藥企業和研究機構的技術與產品創新升級。
訪問www.novoprotein.com.cn或致電400-600-0940。