合成致死指兩種基因的組合突變會導致細胞死亡,而單獨任何一個基因的突變則不會導致細胞死亡的現象。在發生突變失活的腫瘤中,通過抑制其合成致死配對基因,可獲得腫瘤選擇性殺死。其中,WRN和MSI 腫瘤之間具有治療前景的合成致死關系,WRN(Werner Helicase)是一種具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶,而微衛星不穩定性(microsatellite instability,MSI)是一種腫瘤細胞中由于錯配修復或缺陷導致而出現新的微衛星等位基因的現象。這種致死關系可通過DNA 錯配修復(MMR)功能缺陷的突變后果發展,并且該致死作用僅與WRN解旋酶活性有關,只有當WRN解旋酶活性喪失時,MSI的合成致死作用才被激活。
目前發展較快的靶向WRN抑制劑分別為拜耳的VVD-133214和諾華的HRO761,已進入臨床階段。其中,VVD-133214能夠通過共價抑制WRN來驅動MSI-H結直腸癌細胞的合成致死性,而經過HRO761處理過的MSI細胞,WRN抑制以時間和劑量依賴性方式導致細胞周期阻滯和DNA損傷。
愛思益普目前已成功構建靶向WRN的高通量篩選平臺,為快速篩選WRN抑制劑的研發提供高質量穩定的數據,如下圖為VVD-133214, HRO761分別在HCT116和SW48細胞上關于此靶點的ICE測試數據:
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