合成致死指兩種基因的組合突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而單獨(dú)任何一個(gè)基因的突變則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。在發(fā)生突變失活的腫瘤中，通過抑制其合成致死配對(duì)基因，可獲得腫瘤選擇性殺死。其中，WRN和MSI 腫瘤之間具有治療前景的合成致死關(guān)系，WRN（Werner Helicase）是一種具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是一種腫瘤細(xì)胞中由于錯(cuò)配修復(fù)或缺陷導(dǎo)致而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象。這種致死關(guān)系可通過DNA 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）功能缺陷的突變后果發(fā)展，并且該致死作用僅與WRN解旋酶活性有關(guān)，只有當(dāng)WRN解旋酶活性喪失時(shí)，MSI的合成致死作用才被激活。
目前發(fā)展較快的靶向WRN抑制劑分別為拜耳的VVD-133214和諾華的HRO761，已進(jìn)入臨床階段。其中，VVD-133214能夠通過共價(jià)抑制WRN來(lái)驅(qū)動(dòng)MSI-H結(jié)直腸癌細(xì)胞的合成致死性，而經(jīng)過HRO761處理過的MSI細(xì)胞，WRN抑制以時(shí)間和劑量依賴性方式導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和DNA損傷。
愛思益普目前已成功構(gòu)建靶向WRN的高通量篩選平臺(tái)，為快速篩選WRN抑制劑的研發(fā)提供高質(zhì)量穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，如下圖為VVD-133214, HRO761分別在HCT116和SW48細(xì)胞上關(guān)于此靶點(diǎn)的ICE測(cè)試數(shù)據(jù)：
