乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，也是女性罹患最多的癌癥。全球乳腺癌發病率一直呈上升趨勢，乳腺癌已成為我國女性健康第一大殺手。根據世界衛生組織的數據，全世界每年有138萬新增病例，同時有45.8萬人因乳腺癌死亡。乳腺癌是一種異質性惡性腫瘤，根據雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）（統稱為激素受體HRs）和人類表皮生長因子受體2（HER2，也稱為ERBB2）的狀態分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型和三陰型等不同的亞型。HR和HER2狀態決定藥物治療方案。（文末為您準備了乳腺癌研究前沿文獻資料，千萬別錯過~）
表1：乳腺癌臨床類型
自20世紀90年代起全球乳腺癌死亡率呈現下降趨勢。除了歸因于乳腺癌篩查工作的開展，早期病例比例增加，初期的診斷和治療效果顯著外，另一個重要的原因是乳腺癌綜合治療的開展，提高了療效。
靶向治療作為繼手術、放療、化療三大傳統治療手段之外的一種全新的治療方法，具有特異性強、療效顯著、毒副反應小等優點，乳腺癌已經進入靶向治療時代，成為療效最佳的實體腫瘤療法之一。目前乳腺癌靶向治療所針對的靶點或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、TROP-2、LIV-1等。
圖1：乳腺癌臨床應用與靶向治療相關的靶點
以HER-2為靶點的藥物
HER-2（人類表皮生長因子受體2）的異常表達是乳腺癌患者最常見的類型，HER-2在正常組織中不表達，但在腫瘤組織中過表達。1998年靶向HER-2的曲妥珠單抗上市，大大提升了HER-2陽性乳腺癌患者存活率。HER-2是乳腺癌治療的重要靶點，目前仍有多個靶向HER2的藥物正在臨床驗證中。
靶向HER2的藥物主要分為單克隆抗體（包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（代表藥物為拉帕替尼）和抗體偶聯藥物（恩美曲妥珠單抗）三種類型。
1. 曲妥珠單抗
曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin)是乳腺癌的第一個靶向藥物，與HER2受體胞外Ⅳ區域特異性結合，抑制HER2受體活化，用于治療HER-2陽性的轉移性乳腺癌。自1998年獲批以來，對于乳腺癌治療效果顯著。且曲妥珠單抗已經在國內上市并納入醫保，在國內患者中應用廣泛。
2. 帕妥珠單抗
帕妥珠單抗(Pertuzumab，Perjeta) 與HER2受體胞外Ⅱ區域特異性結合，抑制HER2受體活化。該藥于2012年獲批，適應癥為HER2陽性的轉移性乳腺癌。目前也已經在國內上市并納入醫保。
3. T-DM1
T-DM1（ado-trastuzumab emtansine, Kadcyla）是一類單克隆抗體藥物與小分子抑制劑的嵌合藥物，通過linker將人源化單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）與DM1鏈接在一起，靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進細胞毒性藥物與HER-2表面受體結合，增強對腫瘤細胞的殺傷力，降低不良反應。適應癥為晚期乳腺癌，是第一款治療乳腺癌的抗體偶聯藥物，開啟了針對乳腺癌靶點的抗體偶聯藥物（ADC）的研發熱潮。
4. Enhertu
Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）也是一種靶向HER2的ADC藥物，利用特有的ADC技術，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶1抑制劑Exatecan(依沙替康)衍生物鏈接在一起，并將藥物遞送至細胞內部，殺死癌細胞。Enhertu用于治療在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。
5. 來那替尼
來那替尼（neratinib）是針對HER-2和HER-1多靶點的不可逆性的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。使用曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性乳腺癌患者在選用來那替尼治療后，依然取得良好的治療效果。
6. Pyrotinib
Pyrotinib是由恒瑞醫藥自主研發的泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制HER1、HER2和HER4通路，已被國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療HER2陽性乳腺癌。
以VEGF為靶點的藥物
VEGF（血管內皮生長因子）在誘導血管生成的過程中具有重要的作用。VEGF在癌細胞中過表達，利于腫瘤細胞中的血管新生，從而促進癌細胞的生長。乳腺癌中VEGF表達陽性率可能達到50%左右，具有重要的治療潛力。針對這一靶點的靶向藥物為抗血管生成類藥物，目前臨床上已經有針對其它適應癥的同靶點藥物獲批。
1. 貝伐單抗
貝伐單抗（bevacizumab）可選擇性與VEGF結合并阻斷其生物學活性，影響新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月美國FDA批準貝伐單抗作為全球第一個抑制血管生長的單克隆抗體應用于臨床。但后續研究發現貝伐單抗可延緩乳腺癌進展但無總體生存期受益。因此，2011年11月美國FDA出于其安全性和有效性的原因撤銷了貝伐單抗用于乳腺癌治療的適應證。但關于貝伐單抗應用于乳腺癌治療的研究卻從未停止。研究發現貝伐單抗/吉西他濱組合顯示出良好的藥物活性，可作為 HER2 陰性 MBC 的一線化療。
以EGFR為靶點的藥物
表皮生長因子受體（EGFR）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR主要在三陰性乳腺癌中陽性率較高，約為37%，EGFR陽性表達可能與化療耐藥及預后不良相關。2020年9月FDA批準樂天生物研發的靶向EGFR的Akalux (cetuximab saratolacan) 上市，用于治療手術無法切除的頭頸部惡性腫瘤患者。目前還沒有用于治療乳腺癌的靶向EGFR的藥物獲批，但是作為潛在的治療靶點，EGFR有著不俗的潛力。
1. 西妥昔單抗
西妥昔單抗（cetuximab）可以特異性地作用于EGFR胞外區，競爭性阻斷表皮生長因子及其他配體與EGFR的結合使得受體失去活性，從而阻斷腫瘤細胞內信號傳導，抑制增殖并誘導凋亡。
在治療乳腺癌方面，大量的臨床前研究已證實西妥昔單抗聯合化療或放療可發揮協同作用，相比西妥昔單抗單藥治療時的客觀緩解率有所提高。
以TROP-2為靶點的藥物
TROP2(腫瘤相關鈣信號轉導蛋白2)是一個新興靶點，最常見于三陰性乳腺癌，表達陽性率高達90%以上。近些年，盡管乳腺癌療效有了很大的提高，但三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的治療一直是困難問題。三陰乳腺癌與其他乳腺癌相比，發病年齡低，侵襲性更高。
1. Trodelvy
Trodelvy是一款將靶向TROP-2的抗體Sacituzumab與毒素SN-38通過linker(CL2A)連接的抗體偶聯藥物，用于治療復發或轉移性三陰性乳腺癌患者。目前Trodelvy已在中國獲批臨床，不久的將來，將會給更多的患者帶來希望。
以LIV-1為靶點的藥物
LIV-1(鋅離子轉運蛋白ZIP6)是鋅轉運蛋白的一員，早期的研究主要集中在Zn離子運輸功能方面。但是后續研究發現LIV-1在轉移性乳腺癌及肺癌、頭頸癌、食管癌和胃癌等其他幾種癌癥中有異常表達，近期關于LIV-1的研究火熱，可以用于多種實體瘤的靶向治療。
1. Ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A)
Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle Genetics的專有ADC技術，將靶向LIV-1的單克隆抗體與細胞毒素MMAE連接在一起。Ladiratuzumab vedotin目前正在2期臨床試驗中用于治療乳腺癌和其它實體瘤患者。在一項1/2期臨床試驗中，Ladiratuzumab vedotin和默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda聯用，在治療不可切除和轉移性三陰性乳腺癌患者時，達到54%的客觀緩解率。2020年，默沙東與Seattle Genetics達成關于Ladiratuzumab vedotin共計達42億美金的合作協議，評估Ladiratuzumab vedotin作為單一療法或與Keytruda聯用，治療三陰性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌和其他表達LIV-1的實體腫瘤的效果 。
PK血藥濃度檢測試劑盒
驗證列表
>高純度—MALS驗證
The purity of Human EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-H5222) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 90-115 kDa verified by SEC-MALS.
>多種應用場景
>>>> 抗體藥物的篩選和鑒定
活性（Bioactivity）-ELISA
Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
活性（Bioactivity）-SPR
Herceptin (Trastuzumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-H5225) with an affinity constant of 1.07 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
FACS
2e5 of Anti-Her2 CAR-293 were stained with 100 μL of 1 μg/mL of FITC-Labeled Human Her2, His Tag (Cat. No. HE2-HF224) and negative control protein respectively, FITC signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).
>>>> 血藥濃度分析
貨號：EHH-V1
Inhibition of HER-2: biotinylated anti-HER-2 antibody binding by an anti-HER-2 antibody.
Serial dilutions of the Therapeutic Anti-HER-2 Antibody (1:2 serial dilutions, from 20 μg/mL to 0.039 μg/mL) was added into HER-2: Biotinylated Anti-HER-2 Antibody binding reactions.
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