在當今快節(jié)奏的生活中，不健康的飲食習慣和久坐不動的生活方式正悄然引發(fā)一場健康危機。代謝疾病，如肥胖、糖尿病和血脂異常，正以驚人的速度在全球蔓延，成為威脅公眾健康的“隱形殺手”。腸道菌群，在宿主的代謝和免疫功能中扮演著至關重要的角色，通過多種機制影響人們的健康。在這樣的背景下，活體生物治療產(chǎn)品（LBPs）應運而生，成為調(diào)節(jié)腸道菌群的新希望。一些腸道共生菌已經(jīng)顯示出治療代謝疾病的潛力，但它們在復雜多變的腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性和療效仍是一個亟待解決的科學問題。
2025年4月，中國科學院微生物研究所劉宏偉研究員、山東大學劉暢教授聯(lián)合在Gut Microbes上在線發(fā)表了題為“Cross-feeding based rational design of a probiotic combination of Bacteroides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases”的研究文章，基于解木聚糖擬桿菌（B. xylanisolvens）和丁'酸梭菌（C. butyricum）之間的交叉喂養(yǎng)關系，設計并開發(fā)了一種新型LBP。動物實驗表明，該聯(lián)合治療比單菌治療更有效改善代謝綜合征，為代謝疾病的治療提供了新的策略和理論依據(jù)。（麥特繪譜提供Q200宏代謝組學技術檢測服務）
【研究設計】
實驗對象：采用高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型（DIO），分為三組：PBS對照組、B. xylanisolvens單菌組（BX）、B. xylanisolvens和C. butyricum聯(lián)合組（BX+CB）
實驗方法：通過多組學分析（16S rRNA基因測序、宏基因組學分析、代謝組學分析等）評估菌群組成和功能變化，測定血糖、胰島素敏感性、脂肪含量等指標
【研究思路】
圖1. 研究思路圖
【研究結(jié)果】
1. 解木聚糖擬桿菌對DIO小鼠腸道菌群的影響
通過給DIO小鼠灌胃野生型B. xylanisolvens（BXWT）及其葉酸缺陷突變株BXΔfolp，分析腸道菌群的變化。結(jié)果顯示，BXWT和BXΔfolp均能在DIO小鼠體內(nèi)成功定植，但未改變腸道菌群的α多樣性。然而，活菌灌胃顯著改變了腸道菌群的組成，BXWT處理的小鼠中B. vulgatus、B. sartorii和未分類的Clostridium物種增加，而BXΔfolp處理的小鼠中未分類的Bacteroides物種和B. sartorii增加。進一步分析發(fā)現(xiàn)，BXWT特異性增加的4種Clostridium物種與血清葉酸水平正相關，與TG、T-CHO、ALT/AST負相關，表明B. xylanisolvens與Clostridium物種之間存在相互作用，共同參與葉酸的生產(chǎn)，進而影響宿主的代謝表型。
圖2. DIO小鼠灌胃解木聚糖擬桿菌可促進腸道梭菌屬細菌富集
2. 解木聚糖擬桿菌和丁'酸梭菌的交叉喂養(yǎng)關系
體外實驗表明，C. butyricum在含葉酸培養(yǎng)基或與B. xylanisolvens共培養(yǎng)時生長顯著增強。非接觸共培養(yǎng)證實B. xylanisolvens通過分泌葉酸遠程促進C. butyricum增殖，而葉酸合成缺陷突變體（BXΔfolp）無此效應。進一步通過基因組分析顯示，多種Clostridium具備完整pABA（4-氨基'苯甲酸，它的功能相當于細菌、植物和真菌合成葉酸過程中的中間體）合成通路，發(fā)酵實驗證實其可分泌pABA。共培養(yǎng)體系中，C. butyricum合成的pABA被B. xylanisolvens高效利用，顯著提升葉酸產(chǎn)量，形成“CB供pABA→BX產(chǎn)葉酸→促CB生長”的正反饋循環(huán)。此外，B. xylanisolvens與C. butyricum共培養(yǎng)不僅增強菌群互作，還顯著提升丁'酸產(chǎn)量。
圖3. 解木聚糖擬桿菌與丁'酸梭菌間交叉喂養(yǎng)關系的鑒定
3. 聯(lián)合治療對ob/ob小鼠代謝綜合征的改善作用
通過ob/ob小鼠模型評估B. xylanisolvens和C. butyricum單菌及聯(lián)合益生菌療法對代謝綜合征的治療效果，發(fā)現(xiàn)雙菌聯(lián)合治療較單菌治療展現(xiàn)出更顯著的協(xié)同效應：聯(lián)合組使小鼠體重增長降低91%（單菌BX組/CB組分別為44%/61%），內(nèi)臟脂肪減少44-61%，血漿甘油三酯、膽固醇和游離脂肪酸分別降低49%、22%和41%，并顯著改善糖耐量（OGTT AUC降低45%）和胰島素抵抗（ITT AUC降低32%）。此外，聯(lián)合治療使炎癥因子（LPS、TNF-α、IL-1β等）降低54-67%，并促進腸道屏障功能恢復。BX通過提升血漿葉酸水平（聯(lián)合組效果最顯著），CB則增加糞便丁'酸產(chǎn)量，雙菌聯(lián)合通過"葉酸-丁'酸"雙途徑協(xié)同調(diào)控代謝，其效果顯著優(yōu)于單菌治療。
圖4. 雙菌聯(lián)合治療增強協(xié)同作用
4. 聯(lián)合治療恢復腸道微生物組的生態(tài)失調(diào)
通過宏基因組分析不同益生菌干預對ob/ob小鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)單菌（B. xylanisolvens或C. butyricum）及雙菌聯(lián)合治療雖未改變α多樣性，但顯著調(diào)節(jié)β多樣性。LEfSe分析發(fā)現(xiàn)，C. butyricum單菌組主要富集厚壁菌門，B. xylanisolvens單菌組偏好擬桿菌門，而雙菌聯(lián)合組實現(xiàn)更平衡的調(diào)控。功能分析表明，雙菌聯(lián)合組顯著增強葉酸合成和丁'酸代謝，C. butyricum單菌干預會顯著增加潛在致病菌變形菌門，而聯(lián)合治療則維持了更高的菌群穩(wěn)定性（關聯(lián)物種數(shù)從144降至49），同時實現(xiàn)更優(yōu)的代謝改善效果（如丁'酸產(chǎn)量最高）。這些發(fā)現(xiàn)表明，雙菌聯(lián)合通過"分類學互補-功能協(xié)同"機制，在減少菌群擾動幅度的同時，更有效地重建了代謝穩(wěn)態(tài)。
圖5. 解木聚糖擬桿菌和丁'酸梭菌共同施用能以較小的干擾恢復腸道微生物群的失調(diào)
5. 聯(lián)合治療對代謝譜的調(diào)節(jié)
通過代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，三種干預對方式ob/ob小鼠腸道代謝物產(chǎn)生差異化影響：C. butyricum單菌組引起最顯著的代謝譜改變，主要富集游離初級膽汁酸（CA、αMCA等），這與其膽汁鹽水解酶活性相關，但可能加劇菌群紊亂；B. xylanisolvens單菌組影響最小，特征性富集氨基酸（包括代謝風險因子支鏈氨基酸）；而雙菌聯(lián)合組呈現(xiàn)中間擾動程度，既顯著降低支鏈氨基酸水平，又緩解C. butyricum介導的初級膽汁酸過度積累（較C. butyricum單菌組減少37%），同時特異性增加DHA、EPA等有益脂肪酸及短鏈脂肪酸。Spearman網(wǎng)絡分析揭示11種代謝物變化與特定菌群豐度顯著相關，表明益生菌可能通過調(diào)控共生菌間接重塑代謝微環(huán)境。這些結(jié)果說明，雙菌聯(lián)合通過平衡"膽汁酸-脂肪酸-氨基酸"代謝軸，在維持菌群穩(wěn)定性方面優(yōu)于單菌干預。
圖6. 雙菌聯(lián)合使用重塑代謝微環(huán)境
【研究結(jié)論】
本研究利用解木聚糖擬桿菌與丁'酸梭菌的代謝互作機制，開發(fā)了一種新型雙菌聯(lián)合活體生物治療劑。實驗證實，這種基于"葉酸-pABA"雙向交叉喂養(yǎng)的聯(lián)合療法，較單一菌株治療能更顯著地改善肥胖小鼠的代謝紊亂癥狀，揭示了特定腸道菌群間代謝互作的治療潛力，為開發(fā)下一代靶向性微生物聯(lián)合療法提供了理論支撐。
參考文獻
Cross-feeding based rational design of a probiotic combination of Bacteroides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases. Gut Microbes. 2025
【繪譜幫你測】
本研究通過Q200宏代謝組學揭示了雙菌聯(lián)合使用重塑了小鼠體內(nèi)代謝微環(huán)境，提高宿主代謝穩(wěn)態(tài)，恢復腸道菌群穩(wěn)定性、增強代謝綜合征治療效果。麥特繪譜開創(chuàng)性地搭建了醫(yī)學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫(yī)學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優(yōu)選合作伙伴。麥特繪譜已為數(shù)百家三甲醫(yī)院、科研院所和企業(yè)提供多組學一站式整體解決方案，協(xié)助客戶與合作伙伴發(fā)表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權威期刊。