在當今快節奏的生活中，不健康的飲食習慣和久坐不動的生活方式正悄然引發一場健康危機。代謝疾病，如肥胖、糖尿病和血脂異常，正以驚人的速度在全球蔓延，成為威脅公眾健康的“隱形殺手”。腸道菌群，在宿主的代謝和免疫功能中扮演著至關重要的角色，通過多種機制影響人們的健康。在這樣的背景下，活體生物治療產品（LBPs）應運而生，成為調節腸道菌群的新希望。一些腸道共生菌已經顯示出治療代謝疾病的潛力，但它們在復雜多變的腸道環境中的穩定性和療效仍是一個亟待解決的科學問題。
2025年4月，中國科學院微生物研究所劉宏偉研究員、山東大學劉暢教授聯合在Gut Microbes上在線發表了題為“Cross-feeding based rational design of a probiotic combination of Bacteroides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases”的研究文章，基于解木聚糖擬桿菌（B. xylanisolvens）和丁'酸梭菌（C. butyricum）之間的交叉喂養關系，設計并開發了一種新型LBP。動物實驗表明，該聯合治療比單菌治療更有效改善代謝綜合征，為代謝疾病的治療提供了新的策略和理論依據。（麥特繪譜提供Q200宏代謝組學技術檢測服務）
【研究設計】
實驗對象：采用高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型（DIO），分為三組：PBS對照組、B. xylanisolvens單菌組（BX）、B. xylanisolvens和C. butyricum聯合組（BX+CB）
實驗方法：通過多組學分析（16S rRNA基因測序、宏基因組學分析、代謝組學分析等）評估菌群組成和功能變化，測定血糖、胰島素敏感性、脂肪含量等指標
【研究思路】
圖1. 研究思路圖
【研究結果】
1. 解木聚糖擬桿菌對DIO小鼠腸道菌群的影響
通過給DIO小鼠灌胃野生型B. xylanisolvens（BXWT）及其葉酸缺陷突變株BXΔfolp，分析腸道菌群的變化。結果顯示，BXWT和BXΔfolp均能在DIO小鼠體內成功定植，但未改變腸道菌群的α多樣性。然而，活菌灌胃顯著改變了腸道菌群的組成，BXWT處理的小鼠中B. vulgatus、B. sartorii和未分類的Clostridium物種增加，而BXΔfolp處理的小鼠中未分類的Bacteroides物種和B. sartorii增加。進一步分析發現，BXWT特異性增加的4種Clostridium物種與血清葉酸水平正相關，與TG、T-CHO、ALT/AST負相關，表明B. xylanisolvens與Clostridium物種之間存在相互作用，共同參與葉酸的生產，進而影響宿主的代謝表型。
圖2. DIO小鼠灌胃解木聚糖擬桿菌可促進腸道梭菌屬細菌富集
2. 解木聚糖擬桿菌和丁'酸梭菌的交叉喂養關系
體外實驗表明，C. butyricum在含葉酸培養基或與B. xylanisolvens共培養時生長顯著增強。非接觸共培養證實B. xylanisolvens通過分泌葉酸遠程促進C. butyricum增殖，而葉酸合成缺陷突變體（BXΔfolp）無此效應。進一步通過基因組分析顯示，多種Clostridium具備完整pABA（4-氨基'苯甲酸，它的功能相當于細菌、植物和真菌合成葉酸過程中的中間體）合成通路，發酵實驗證實其可分泌pABA。共培養體系中，C. butyricum合成的pABA被B. xylanisolvens高效利用，顯著提升葉酸產量，形成“CB供pABA→BX產葉酸→促CB生長”的正反饋循環。此外，B. xylanisolvens與C. butyricum共培養不僅增強菌群互作，還顯著提升丁'酸產量。
圖3. 解木聚糖擬桿菌與丁'酸梭菌間交叉喂養關系的鑒定
3. 聯合治療對ob/ob小鼠代謝綜合征的改善作用
通過ob/ob小鼠模型評估B. xylanisolvens和C. butyricum單菌及聯合益生菌療法對代謝綜合征的治療效果，發現雙菌聯合治療較單菌治療展現出更顯著的協同效應：聯合組使小鼠體重增長降低91%（單菌BX組/CB組分別為44%/61%），內臟脂肪減少44-61%，血漿甘油三酯、膽固醇和游離脂肪酸分別降低49%、22%和41%，并顯著改善糖耐量（OGTT AUC降低45%）和胰島素抵抗（ITT AUC降低32%）。此外，聯合治療使炎癥因子（LPS、TNF-α、IL-1β等）降低54-67%，并促進腸道屏障功能恢復。BX通過提升血漿葉酸水平（聯合組效果最顯著），CB則增加糞便丁'酸產量，雙菌聯合通過"葉酸-丁'酸"雙途徑協同調控代謝，其效果顯著優于單菌治療。
圖4. 雙菌聯合治療增強協同作用
4. 聯合治療恢復腸道微生物組的生態失調
通過宏基因組分析不同益生菌干預對ob/ob小鼠腸道菌群的影響，發現單菌（B. xylanisolvens或C. butyricum）及雙菌聯合治療雖未改變α多樣性，但顯著調節β多樣性。LEfSe分析發現，C. butyricum單菌組主要富集厚壁菌門，B. xylanisolvens單菌組偏好擬桿菌門，而雙菌聯合組實現更平衡的調控。功能分析表明，雙菌聯合組顯著增強葉酸合成和丁'酸代謝，C. butyricum單菌干預會顯著增加潛在致病菌變形菌門，而聯合治療則維持了更高的菌群穩定性（關聯物種數從144降至49），同時實現更優的代謝改善效果（如丁'酸產量最高）。這些發現表明，雙菌聯合通過"分類學互補-功能協同"機制，在減少菌群擾動幅度的同時，更有效地重建了代謝穩態。
圖5. 解木聚糖擬桿菌和丁'酸梭菌共同施用能以較小的干擾恢復腸道微生物群的失調
5. 聯合治療對代謝譜的調節
通過代謝組學分析發現，三種干預對方式ob/ob小鼠腸道代謝物產生差異化影響：C. butyricum單菌組引起最顯著的代謝譜改變，主要富集游離初級膽汁酸（CA、αMCA等），這與其膽汁鹽水解酶活性相關，但可能加劇菌群紊亂；B. xylanisolvens單菌組影響最小，特征性富集氨基酸（包括代謝風險因子支鏈氨基酸）；而雙菌聯合組呈現中間擾動程度，既顯著降低支鏈氨基酸水平，又緩解C. butyricum介導的初級膽汁酸過度積累（較C. butyricum單菌組減少37%），同時特異性增加DHA、EPA等有益脂肪酸及短鏈脂肪酸。Spearman網絡分析揭示11種代謝物變化與特定菌群豐度顯著相關，表明益生菌可能通過調控共生菌間接重塑代謝微環境。這些結果說明，雙菌聯合通過平衡"膽汁酸-脂肪酸-氨基酸"代謝軸，在維持菌群穩定性方面優于單菌干預。
圖6. 雙菌聯合使用重塑代謝微環境
【研究結論】
本研究利用解木聚糖擬桿菌與丁'酸梭菌的代謝互作機制，開發了一種新型雙菌聯合活體生物治療劑。實驗證實，這種基于"葉酸-pABA"雙向交叉喂養的聯合療法，較單一菌株治療能更顯著地改善肥胖小鼠的代謝紊亂癥狀，揭示了特定腸道菌群間代謝互作的治療潛力，為開發下一代靶向性微生物聯合療法提供了理論支撐。
參考文獻
Cross-feeding based rational design of a probiotic combination of Bacteroides xylanisolvens and Clostridium butyricum therapy for metabolic diseases. Gut Microbes. 2025
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本研究通過Q200宏代謝組學揭示了雙菌聯合使用重塑了小鼠體內代謝微環境，提高宿主代謝穩態，恢復腸道菌群穩定性、增強代謝綜合征治療效果。麥特繪譜開創性地搭建了醫學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優選合作伙伴。麥特繪譜已為數百家三甲醫院、科研院所和企業提供多組學一站式整體解決方案，協助客戶與合作伙伴發表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等權威期刊。